Interakcje leku
Darunavir Accord 800 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir wykazuje zróżnicowane profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Z tego powodu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od zastosowanego wzmacniacza farmakokinetycznego. Należy zachować szczególną ostrożność podczas rozpoczynania leczenia oraz podczas zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na darunawir

Przy zastosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego

Zarówno darunawir jak i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Produkty lecznicze, które indukują aktywność CYP3A, mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu i w konsekwencji do utraty skuteczności terapeutycznej oraz potencjalnie do rozwoju oporności. Do induktorów CYP3A, których stosowanie jest przeciwwskazane, zalicza się m.in. ryfampicynę, dziurawiec zwyczajny oraz lopinawir.²

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu obu substancji, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, a w przypadku konieczności takiego połączenia należy zachować szczególną ostrożność. Do tej grupy leków zaliczają się m.in. indynawir oraz azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol.³

Przy zastosowaniu kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A, a jednoczesne stosowanie z induktorami tego izoenzymu może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji na darunawir. Ważnym aspektem jest to, że darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Z tego powodu jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane. Dodatkowo, nie zaleca się jednoczesnego stosowania darunawiru z kobicystatem oraz ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, takimi jak efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutikazon i bozentan.⁴

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, zalecenia są takie same, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem.⁵

Wpływ darunawiru na inne produkty lecznicze

Wpływ darunawiru wzmocnionego rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymów CYP3A, CYP2D6 oraz glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i/lub CYP2D6, lub będących substratami P-gp, może powodować zwiększenie ekspozycji systemowej na te produkty, co może prowadzić do nasilenia lub przedłużenia ich działania terapeutycznego, jak również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.⁶

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa może wiązać się z wystąpieniem ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny).⁷

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których aktywne metabolity powstają przy udziale CYP3A, może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych aktywnych metabolitów, potencjalnie skutkując utratą ich działania terapeutycznego.⁸

Po podaniu rytonawiru obserwuje się znaczące wzmocnienie farmakokinetyczne darunawiru, przejawiające się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem wzmacniającym jego parametry farmakokinetyczne.⁹

Badania kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych metabolizowanych przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazały:

• Zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 w obecności darunawiru z rytonawirem¹⁰
• Zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co przypisuje się obecności małej dawki rytonawiru¹¹

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol) może prowadzić do zwiększenia ich stężenia, co potencjalnie może nasilić i przedłużyć zarówno ich działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane.¹²

Z kolei jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon), może powodować zmniejszenie ekspozycji systemowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.¹³

Choć wpływ na CYP2C8 badano tylko in vitro, jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2C8 (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji systemowej na te produkty, co może osłabiać ich działanie terapeutyczne.¹⁴

Rytonawir hamuje działanie białek transportowych – glikoproteiny P, OATP1B1 oraz OATP1B3, co może skutkować zwiększeniem stężenia w osoczu substratów tych transporterów przy jednoczesnym podawaniu. Do takich substancji należą m.in. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan.¹⁵

Wpływ darunawiru wzmocnionego kobicystatem

Zalecenia dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem mają również zastosowanie do darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny P, OATP1B1 i OATP1B3. Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru.¹⁶

Istotną różnicą jest to, że w przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu z lekami będącymi substratami tych enzymów.¹⁷

Interakcje darunawiru z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Accord nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach darunawiru z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty bezpieczeństwa:

• Darunawir jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe CYP3A, a spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm wątrobowy, potencjalnie zmieniając stężenie darunawiru we krwi
• Zarówno darunawir jak i alkohol mogą powodować toksyczność wątrobową, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może potęgować niektóre działania niepożądane darunawiru, takie jak zawroty głowy czy senność, co może zwiększać ryzyko wypadków
• Alkohol może wpływać na przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania leków przeciwretrowirusowych, co może prowadzić do suboptymialnej skuteczności terapii i potencjalnie rozwoju oporności

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu darunawiru. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu, zwłaszcza w kontekście zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności.

Tabela interakcji darunawiru z innymi produktami leczniczymi

Powyższa tabela zawiera tylko najważniejsze interakcje. Należy zapoznać się z charakterystyką każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Accord w celu uzyskania pełnych informacji dotyczących dróg metabolizmu, mechanizmów interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć.¹⁸

Kierunek strzałek w tabeli (↑, ↓, ↔) wskazuje na zmianę parametrów farmakokinetycznych, gdzie ↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak istotnych zmian.