Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Darunavir Accord 800 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania darunawiru

Darunawir (Darunavir Accord) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które umożliwiły ocenę jego profilu bezpieczeństwa przed rozpoczęciem badań klinicznych. Badania obejmowały ocenę toksyczności przy podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego oraz ocenę właściwości mutagennych i genotoksycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności obejmowały podawanie darunawiru w monoterapii oraz w skojarzeniu z rytonawirem. Efekty leczenia darunawirem u myszy, szczurów i psów były ograniczone.²

U gryzoni jako narządy docelowe działania leku zidentyfikowano:

• Układ krwiotwórczy – zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi
• Układ krzepnięcia – stwierdzono wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji
• Wątrobę – odnotowano przerost hepatocytów, wakuolizację oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Gruczoł tarczowy – wystąpił przerost pęcherzyków tarczycy

³

Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów, w porównaniu z monoterapią darunawirem, prowadziło do:

• Nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych
• Zwiększonego wpływu na wątrobę i tarczycę
• Zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów)

⁴

Co istotne, u psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach reprodukcyjnych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki
• Brak wpływu na łączenie się w pary lub płodność przy dawkach do 1000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi

⁶

W badaniach teratogenności stwierdzono:

• Brak działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików
• Brak działania teratogennego podczas stosowania darunawiru z rytonawirem u myszy
• Ekspozycja na lek w tych badaniach była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi

⁷

W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował:

• Przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania
• Nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu

⁸

Ponadto, stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało:

• Zmniejszenie odruchu wzdrygnięcia na bodziec akustyczny u mniejszej liczby potomstwa w 15 dniu karmienia
• Ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji

Efekty te mogły wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i/lub działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano żadnych zaburzeń związanych ze stosowaniem darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem.⁹

Badania toksyczności u młodych zwierząt

U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia zaobserwowano:

• Zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt
• Znacząco wyższe stężenia darunawiru w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia w porównaniu do dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg

Zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt.¹⁰

Ważne obserwacje dotyczące starszych młodych szczurów:

• Po 23 dniu życia stężenia darunawiru były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów
• Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia
• Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność przy dawkach 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia
• Stężenia i profil toksyczności u starszych młodych szczurów były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów

¹¹

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.¹²

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Zastosowane dawki dobowe wynosiły:¹³

W badaniach kancerogenności zaobserwowano:

• Zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków
• Występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy u samców szczurów
• Brak statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów

¹⁴

Zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni uważa się za mające niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi.¹⁵

Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą – AUC) wynosiły:¹⁶

• 0,4-0,7 razy (myszy) w porównaniu z ekspozycjami u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej
• 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej

Po długotrwałym podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, zaobserwowano zmiany w nerkach:¹⁷

• Nerczyca u myszy
• Przewlekła nefropatia postępująca u szczurów

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Darunawir został poddany serii badań in vivo i in vitro oceniających jego potencjał mutagenny i genotoksyczny. Badania te obejmowały:¹⁸

• Odwracalną mutację bakterii (test Amesa)
• Aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy

We wszystkich przeprowadzonych badaniach darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego.¹⁹