Właściwości farmakokinetyczne
Darunavir Accord 800 mg

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru

Badania farmakokinetyczne darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem przeprowadzono zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów zakażonych HIV-1. Zaobserwowano, że ekspozycja na darunawir jest znacząco większa u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi. Zjawisko to tłumaczy się wyższym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (AAG) u pacjentów z HIV-1, co prowadzi do zwiększonego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji do wyższych stężeń leku w osoczu krwi.¹

Metabolizm darunawiru odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A. Zarówno kobicystat, jak i rytonawir działają jako inhibitory CYP3A, co znacząco zwiększa stężenie darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Darunawir po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu przy jednoczesnym podaniu małych dawek rytonawiru osiągane jest zazwyczaj w okresie 2,5 do 4,0 godzin po przyjęciu. Biodostępność bezwzględna pojedynczej dawki 600 mg darunawiru podawanego samodzielnie wynosi około 37%. Wartość ta wzrasta znacząco do około 82% przy jednoczesnym podaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Potęgujący efekt rytonawiru powoduje około 14-krotne zwiększenie ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Względna biodostępność darunawiru podawanego z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru na czczo jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Accord należy przyjmować zawsze z kobicystatem lub rytonawirem i wraz z pokarmem. Rodzaj spożywanego pokarmu nie ma wpływu na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Głównym białkiem wiążącym jest kwaśna glikoproteina α1. Po podaniu dożylnym samego darunawiru, objętość dystrybucji wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± odchylenie standardowe). Wartość ta ulega zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± odchylenie standardowe) przy jednoczesnym podawaniu rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę.⁵

Metabolizm

Na podstawie badań in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych stwierdzono, że darunawir podlega przede wszystkim procesom oksydacji. Metabolizm darunawiru zachodzi głównie w wątrobie, przy znaczącym udziale cytochromu P450, niemal wyłącznie poprzez izoenzym CYP3A4. Badania z użyciem znakowanego izotopowo 14C darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z niezmienionej substancji czynnej. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 metabolity darunawiru powstałe w wyniku utleniania, przy czym każdy z nich wykazuje aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir względem szczepu dzikiego wirusa HIV.⁶

Eliminacja

Po podaniu darunawiru znakowanego izotopem 14C w skojarzeniu z rytonawirem (dawka 400/100 mg), znacząca część podanej dawki została wykryta w moczu (około 13,9%) oraz kale (około 79,5%). Niezmieniony darunawir stanowi około 41,2% podanej dawki wykrytej w kale oraz 7,7% dawki wykrytej w moczu. Końcowy okres półtrwania darunawiru w osoczu wynosi około 15 godzin, gdy podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem.⁷

Klirens darunawiru podawanego dożylnie bez rytonawiru wynosi 32,8 l/godz., natomiast przy jednoczesnym podaniu z małą dawką rytonawiru wartość ta ulega znaczącemu obniżeniu do 5,9 l/godz.⁸

Parametry farmakokinetyczne darunawiru w skrócie