Działania niepożądane leku Dagrafors (dapagliflozyna)

Poniższy artykuł stanowi szczegółowe omówienie działań niepożądanych leku Dagrafors, zawierającego substancję czynną dapagliflozynę. Informacje te są istotne dla prawidłowej oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii u różnych grup pacjentów, w tym osób z cukrzycą typu 2, niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek.¹

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny w różnych grupach pacjentów

Bezpieczeństwo dapagliflozyny zostało dokładnie przebadane u różnych populacji pacjentów. W badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 leczenie otrzymało ponad 15 000 osób. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa przeprowadzono w analizie 13 krótkotrwałych badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz 2295 osób otrzymujących placebo.²

Dodatkowo w badaniu DECLARE, oceniającym wpływ dapagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą typu 2, 8574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8569 pacjentów otrzymywało placebo przez medianę czasu wynoszącą 48 miesięcy, co dało łączną ekspozycję na lek wynoszącą 30 623 pacjento-lat.³

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został również oceniony u pacjentów z niewydolnością serca w badaniach DAPA-HF (pacjenci ze zmniejszoną frakcją wyrzutową) i DELIVER (pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory >40%) oraz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD). Ogólny profil bezpieczeństwa leku w tych populacjach był spójny z wcześniej znanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Działaniem niepożądanym zgłaszanym najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych.⁵ Do często występujących działań niepożądanych należą również zakażenia układu moczowego, hipoglikemia (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zawroty głowy oraz ból pleców.

Tabela działań niepożądanych dapagliflozyny

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów.⁶

*Więcej informacji znajduje się w opisie wybranych działań niepożądanych

Szczegółowe omówienie najistotniejszych działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia oraz inne zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, w porównaniu do 0,6% pacjentów stosujących placebo.⁷ Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny z powodu tych zakażeń.

Zakażenia narządów płciowych zgłaszano częściej u kobiet (8,4%) niż u mężczyzn (1,2%), a pacjenci z podobnymi zakażeniami w wywiadzie częściej doświadczali nawrotów.⁸

W dużych badaniach klinicznych (DECLARE, DAPA-HF, DELIVER, DAPA-CKD) ciężkie zdarzenia niepożądane związane z zakażeniami narządów płciowych występowały rzadko, z podobną częstością w grupach otrzymujących dapagliflozynę i placebo.⁹

Jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było wykonanie zabiegu obrzezania.¹⁰

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu dapagliflozyny do obrotu zgłaszano przypadki zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę.¹¹ W badaniu DECLARE zgłoszono łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera: jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.¹²

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych.¹³ W badaniach, w których dapagliflozynę stosowano w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą lub z sytagliptyną, częstość występowania lekkiej hipoglikemii była niska (<5%) i podobna pomiędzy grupami leczonymi a grupą placebo.

Ryzyko hipoglikemii znacząco wzrastało w badaniach, gdzie dapagliflozynę stosowano jednocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną:¹⁴

• W badaniach z glimepirydem lekką hipoglikemię obserwowano u 6,0% (tydzień 24) i 7,9% (tydzień 48) pacjentów stosujących dapagliflozynę z glimepirydem vs. 2,1% w grupie placebo z glimepirydem¹⁵
• W badaniach z insuliną zdarzenia ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u 0,5% (tydzień 24) i 1,0% (tydzień 104) pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg + insulinę vs. 0,5% w grupie placebo + insulina¹⁶
• Lekka hipoglikemia w badaniach z insuliną wystąpiła u 40,3% (tydzień 24) i 53,1% (tydzień 104) pacjentów stosujących dapagliflozynę 10 mg + insulinę vs. 34,0% i 41,6% w grupie placebo + insulina¹⁷

W dużych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii w grupach stosujących dapagliflozynę w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD były obserwowane wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁸

Niedobór płynów

Reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹ Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów występowały rzadko (<0,2% pacjentów) i z podobną częstością w obu grupach.

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia niepożądane związane z niedoborem płynów zgłaszano u 0,9% pacjentów w grupie dapagliflozyny i 0,8% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m² odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z niedoborem płynów w grupie dapagliflozyny wobec 13 zdarzeń w grupie placebo.<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z wyjściową wartością eGFR 20

Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA)

W badaniu DECLARE zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłaszano u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę oraz u 12 pacjentów z grupy placebo.²¹ Spośród 27 pacjentów z DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia.

W badaniach dotyczących niewydolności serca (DAPA-HF i DELIVER) DKA zgłaszano rzadko, wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu DAPA-CKD nie zgłoszono żadnych przypadków DKA w grupie leczonej dapagliflozyną.²²

Zakażenia układu moczowego

Zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%).²³ Większość zakażeń miała charakter łagodny do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Zakażenia rzadko prowadziły do przerwania leczenia dapagliflozyną.

Zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano u kobiet. Pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej doświadczali zakażeń nawracających.²⁴

W dużych badaniach klinicznych (DECLARE, DAPA-HF, DELIVER, DAPA-CKD) liczba ciężkich zakażeń układu moczowego była zbliżona w grupach otrzymujących dapagliflozynę i placebo.²⁵

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem kreatyniny (obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodną niewydolnością nerek (początkowe eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²) te działania niepożądane występowały u 1,3% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i 0,8% otrzymujących placebo. Działania te były znacznie częstsze u pacjentów z wyjściowym eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m² (18,5% dla dapagliflozyny vs. 9,3% dla placebo).<sup data-drug="Dagrafors" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i 27

U większości pacjentów ze wzrostem kreatyniny, zmiana wartości kreatyniny w surowicy wynosiła ≤44 mikromole/l (≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Obserwowany wzrost kreatyniny był zazwyczaj przemijający podczas kontynuowania terapii lub odwracalny po zaprzestaniu leczenia.²⁸

W badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszała się początkowo w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo, ale w dłuższej perspektywie różnice między grupami zacierały się.²⁹

Działania niepożądane u dzieci

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.³⁰

Monitorowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³¹

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub podmiotowi odpowiedzialnemu.