Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dagrafors 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dagrafors

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny, substancji czynnej leku Dagrafors, zostały zgromadzone w toku szeregu badań obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność wielokrotnego dawkowania, genotoksyczność, potencjalne działanie rakotwórcze oraz toksyczny wpływ na rozród. Na podstawie przeprowadzonych badań konwencjonalnych nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach karcynogenności nie wykazano potencjału rakotwórczego dapagliflozyny. Nie stwierdzono powstawania guzów u myszy ani szczurów przy dawkach stosowanych w tych badaniach.²

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że ekspozycja na dapagliflozynę może wywierać wpływ na rozwój układu moczowego płodu i młodych zwierząt. Bezpośrednie podanie dapagliflozyny odstawionym od matki, młodocianym szczurom, a także pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (odpowiadającej drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, kiedy dochodzi do dojrzewania nerek) oraz podczas karmienia piersią wiązały się ze zwiększoną częstością występowania i/lub nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.³

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach, którym podawano bezpośrednio dapagliflozynę od 21 do 90 dnia po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich badanych dawek. Ekspozycja na lek u młodocianych zwierząt przy najmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zaobserwowane zmiany w nerkach były związane z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek. Co istotne, rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych nie uległo pełnemu odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.⁴

Badania rozwoju przed- i poporodowego

W oddzielnych badaniach dotyczących rozwoju przed- i poporodowego, samicom szczurów podawano dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, co skutkowało pośrednią ekspozycją młodych osobników na lek in utero oraz podczas karmienia. Przeprowadzono dodatkowe badania oceniające ekspozycję dapagliflozyny w mleku i u młodych osobników. Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek. Ekspozycja na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika była odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości występujących u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁵

Dodatkowa toksyczność rozwojowa obejmowała zależną od dawki redukcję masy ciała młodocianych zwierząt, którą obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy najwyższych badanych dawkach i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała oraz zmniejszonego spożycia pokarmu. Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dla toksyczności rozwojowej, czyli najmniejsza badana dawka, wiązała się z ekspozycją układową u matki, która była około 19-krotnie wyższa niż ekspozycja występująca u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁶

Badania rozwoju zarodka i płodu

Przeprowadzono dodatkowe badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, w których dapagliflozynę podawano w okresach odpowiadających podstawowym etapom organogenezy u każdego z gatunków. W badaniach na królikach nie zaobserwowano toksyczności macierzyńskiej ani toksyczności rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek. Najwyższa testowana dawka wiązała się z ekspozycją układową 1191 razy większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.⁷

W badaniach na szczurach dapagliflozyna nie wykazała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji sięgającej 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.⁸