Właściwości farmakokinetyczne
Dagrafors 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna produktu leczniczego Dagrafors, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jej działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji dapagliflozyny oraz dane dotyczące różnic farmakokinetycznych w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie dapagliflozyny

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo.²

W stanie stacjonarnym, po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę, geometryczne średnie wartości Cmax wynoszą 158 ng/ml, natomiast wartości AUCτ osiągają poziom 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%.³

Warto zauważyć, że spożywanie wysokotłuszczowego posiłku podczas przyjmowania dapagliflozyny wpływa na parametry farmakokinetyczne, powodując zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmax o około 1 godzinę. Jednak ta interakcja z pokarmem nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami uzyskanymi po zastosowaniu leku na czczo. Te zmiany nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego dapagliflozyna może być stosowana zarówno w trakcie, jak i między posiłkami.⁴

Dystrybucja dapagliflozyny w organizmie

Dapagliflozyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż w około 91%. Wiązanie z białkami nie ulega zaburzeniu w przypadku współistniejących schorzeń, takich jak niewydolność nerek czy wątroby.⁵

Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek pozanaczyniowych.⁶

Metabolizm dapagliflozyny

Dapagliflozyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest metabolitem nieaktywnym farmakologicznie. Ważne jest, że ani dapagliflozyny 3-O-glukuronid, ani inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy, co oznacza, że za efekt hipoglikemizujący odpowiada wyłącznie niezmieniona forma leku.⁷

W procesie powstawania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu bierze udział enzym UGT1A9, który występuje w wątrobie i nerkach. Metabolizm za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania dapagliflozyny.⁸

Eliminacja dapagliflozyny

Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dapagliflozyny w osoczu wynosi 12,9 godziny po podaniu pojedynczej dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Ta wartość pozwala na dawkowanie raz na dobę.⁹

Klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosi średnio 207 ml/min.¹⁰

Dapagliflozyna i jej metabolity są głównie wydalane przez nerki, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu dawki 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96% całkowitej dawki, z czego 75% w moczu a 21% w kale. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej substancji.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na dapagliflozynę rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, co oznacza, że lek charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w szerokim zakresie dawkowania. Co istotne, farmakokinetyka dapagliflozyny pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dawek dobowych przez okres do 24 tygodni, co wskazuje na brak akumulacji leku w organizmie przy długotrwałym stosowaniu.¹²

Farmakokinetyka dapagliflozyny w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę dapagliflozyny. Średnia ekspozycja układowa w stanie stacjonarnym (po podawaniu 20 mg raz na dobę przez 7 dni) u pacjentów z cukrzycą typu 2 była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek:¹³

Zaburzenia czynności nerek wpływają również znacząco na efektywność działania leku, co odzwierciedla się w ilości glukozy wydalanej z moczem. W stanie stacjonarnym dobowe wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 przedstawiało się następująco:¹⁴

Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie został dotychczas zbadany. Badania z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły, że AUC jest większe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, parametry ekspozycji nie wykazywały znaczących różnic między pacjentami z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 oraz bez cukrzycy.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na parametry farmakokinetyczne dapagliflozyny:¹⁶

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia (klasa A i B w skali Child-Pugh) – średnie wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Te różnice nie są uznawane za klinicznie istotne.¹⁷
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) – średnie wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej.¹⁸

Wpływ wieku pacjenta

Nie stwierdzono klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę biorąc pod uwagę wyłącznie wiek u pacjentów do 70 lat. Należy jednak oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych klinicznych określających dokładny stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania wykazały, że farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 są podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Oznacza to, że profil wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania dapagliflozyny u młodszych pacjentów jest zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych.²⁰

Wpływ płci

Zaobserwowano różnice w parametrach farmakokinetycznych dapagliflozyny zależne od płci pacjenta. Średnia wartość AUCss u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn, co należy uwzględniać w interpretacji wyników badań klinicznych.²¹

Wpływ rasy

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i azjatyckiej. Ten fakt jest ważny z punktu widzenia stosowania leku w różnych populacjach etnicznych.²²

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa odwrotnie proporcjonalnie na ekspozycję na dapagliflozynę. Oznacza to, że ekspozycja zmniejsza się wraz ze zwiększaniem masy ciała pacjenta. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, natomiast u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Te różnice w ekspozycji nie są jednak uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki w zależności od masy ciała.²³