Właściwości farmakodynamiczne
Dagrafors 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Dagrafors

Dagrafors, zawierający substancję czynną dapagliflozynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01. Preparat dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg lub 10 mg dapagliflozyny (w postaci dapagliflozyny propanodiolu jednowodnego).¹

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Jej główny mechanizm działania opiera się na zahamowaniu SGLT2, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym. Proces ten zachodzi równocześnie ze zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.²

Dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co wpływa na wzmocnienie cewkowo-kłębuszkowego sprzężenia zwrotnego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną przynosi szereg korzystnych efektów:³

• Zmniejszenie hiperwolemii
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca
• Korzystny wpływ na przebudowę serca i czynność rozkurczową
• Zachowanie czynności nerek

Co istotne, korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie jest uzależniony wyłącznie od jej działania hipoglikemizującego i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą. Potwierdzają to wyniki badań DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Dodatkowo dapagliflozyna powoduje zwiększenie wartości hematokrytu oraz redukcję masy ciała.⁴

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm ten opiera się na zmniejszeniu wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z moczem. Efekt ten jest obserwowany już po zastosowaniu pierwszej dawki i utrzymuje się w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami oraz przez cały okres leczenia.⁵

Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). Dzięki temu u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do wywoływania hipoglikemii. Ważną cechą dapagliflozyny jest to, że nie zaburza ona prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię.⁶

Istotne jest, że dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta).⁷

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna wykazuje wysoką specyficzność wobec tego transportera – jest ponad 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1 (głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach). Dzięki temu nie hamuje innych transporterów glukozy istotnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych. ^{1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.”>8}

Działanie farmakodynamiczne

Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 po zastosowaniu dapagliflozyny obserwowano zwiększone wydalanie glukozy z moczem. U ochotników z cukrzycą typu 2 przyjmujących dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę przez 12 tygodni wydalanie glukozy z moczem wynosiło około 70 gramów na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę). Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat.⁹

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. U pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg zwiększenie objętości moczu utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu wiązało się z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które jednak nie wpływało na zmianę stężenia jonów sodu w surowicy.¹⁰

Dodatkowo obserwowano przemijające zwiększenie wydalania kwasu moczowego z moczem (trwające 3-7 dni), które wiązało się z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Leczenie cukrzycy typu 2 ukierunkowane jest nie tylko na poprawę kontroli glikemii, ale również na zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii oceniono w czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 7056 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, z czego 4737 osób leczono dapagliflozyną.¹²

Charakterystyka poszczególnych badań klinicznych:¹³

• Dwanaście badań z 24-tygodniowym okresem leczenia
• Osiem badań przedłużonych o okres od 24 do 80 tygodni (całkowity czas badania do 104 tygodni)
• Jedno badanie z 28-tygodniowym okresem leczenia
• Jedno badanie 52-tygodniowe, przedłużone o 52 i 104 tygodnie (całkowity czas badania: 208 tygodni)

Charakterystyka uczestników badań przedstawiała się następująco:¹⁴

• Średni czas trwania cukrzycy: od 1,4 do 16,9 lat
• Zaburzenia czynności nerek: u 50% łagodne, u 11% umiarkowane
• Płeć: 51% mężczyźni
• Rasa: 84% rasa biała, 8% Azjaci, 4% rasa czarna, 4% inne grupy rasowe
• BMI: u 81% uczestników ≥ 27

Dodatkowo przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.¹⁵

Szczególne znaczenie ma badanie DECLARE, które oceniało wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek. W tym badaniu skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy porównywano dapagliflozynę w dawce 10 mg z placebo u 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2, zarówno z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania.¹⁶