Właściwości farmakodynamiczne leku Bortezomib medac 3,5 mg

Bortezomib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupy: inne leki przeciwnowotworowe i jest oznaczony kodem ATC: L01XG01. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie jego właściwości farmakodynamicznych i skuteczności klinicznej w poszczególnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest specjalnie zaprojektowanym inhibitorem proteasomu, który selektywnie hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy, który degraduje białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom pełni kluczową rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, utrzymując tym samym homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci.²

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu – w stężeniach 10 μmoli nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu z następnym preferowanym enzymem. Badania kinetyki hamowania proteasomu in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t_1/2 wynoszącego 20 minut, co dowodzi odwracalności tego hamowania.³

Mechanizmy działania przeciwnowotworowego

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, między innymi poprzez:

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Wpływ na aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)

Zahamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, wpływając na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami oraz procesy przerzutowania.⁴

W przypadku szpiczaka mnogiego bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Dane z badań wykazują, że lek działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Badania in vivo potwierdziły, że bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.⁵

Dane z badań in vitro, ex vivo oraz na modelach zwierzęcych wskazują, że bortezomib zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, leczonych bortezomibem.⁶

Skuteczność kliniczna w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim. Celem badania było określenie, czy podawanie bortezomibu (1,3 mg/m² pc. dożylnie) w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.) poprawia czas do progresji choroby (TTP) w porównaniu z terapią melfalanem i prednizonem. Leczenie prowadzono maksymalnie przez 9 cykli (około 54 tygodnie), przerywając je wcześniej w przypadku progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.⁷

Charakterystyka pacjentów w badaniu VISTA:

• Mediana wieku: 71 lat
• Płeć: 50% mężczyzn
• Rasa: 88% kaukaska, szereg 11% azjatycka
• Stan wydolności wg Karnofsky’ego: mediana 80
• Typ szpiczaka: IgG/IgA/łańcuchy lekkie w 63%/25%/8% przypadków
• Mediana stężenia hemoglobiny: 105 g/l
• Mediana liczby płytek krwi: 221,5 x 10⁹/l

Końcowa analiza wyników badania VISTA wykazała statystycznie znamienną przewagę w zakresie przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (B+M+P) w porównaniu do grupy M+P (HR=0,695; p=0,00043). Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesiąca, natomiast w grupie M+P – 43,1 miesiąca.⁸

Skuteczność kliniczna bortezomibu u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Przeprowadzono otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bortezomibu podawanego podskórnie i dożylnie. Badanie objęło 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, przydzielonych losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m² bortezomibu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [CR]) na monoterapię bortezomibem po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon.⁹

Badanie spełniło założony pierwszorzędowy punkt końcowy non-inferiority dla odsetka odpowiedzi (CR + PR) po 4 cyklach monoterapii, który wyniósł 42% zarówno w grupie podskórnej, jak i dożylnej. Również drugorzędowe punkty końcowe związane z odpowiedzią i czasem do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla obu dróg podania.¹⁰

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z udziałem 646 pacjentów, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs. bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie.¹¹

Analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p<0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesiąca u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesiąca u pacjentów stosujących leczenie skojarzone.<sup data-drug="Bortezomib medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p 12

Analiza końcowa OS, przeprowadzona po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8,6 lat, nie wykazała istotnych różnic w całkowitym przeżyciu między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2 – 36,5 miesiąca) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9 – 37,1 miesiąca) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię.¹³

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania otrzymującego bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem z wynikami uzyskanymi w ramionach monoterapii bortezomibem. Analiza wykazała poprawę następujących parametrów dla schematu bortezomib + deksametazon w porównaniu z monoterapią:¹⁴

• Odsetka odpowiedzi ogółem (OR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045 – 6,947; p<0,001)
• Przeżycia wolnego od progresji (PFS) (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309 – 0,845; p=0,008)
• Czasu do progresji (TTP) (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212 – 0,698; p=0,001)

Powtórne leczenie u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W otwartym badaniu klinicznym II fazy (MMY-2036 RETRIEVE) bez grupy kontrolnej oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wznowienia leczenia bortezomibem u 130 dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjenci otrzymywali bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤1,0 mg/m² (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem. ^{18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności.”>15}

Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wyniósł 38,5% (95% CI: 30,1-47,4%).¹⁶

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Przeprowadzono otwarte randomizowane badanie fazy III LYM-3002 porównujące skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (stopnia II, III lub IV).¹⁷

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali:

• Bortezomib (1,3 mg/m²) w dniach 1., 4., 8., 11. (przerwa w dniach 12.-21.)
• Rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Doksorubicyna 50 mg/m² i.v. w dniu 1.
• Prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (IRC). Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesiąca w grupie BR-CAP i 16,1 miesiąca w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR]=0,51; p<0,001). Statystycznie znamienną przewagę na korzyść grupy BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono również dla:<sup data-drug="Bortezomib medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p 18

• Czasu do progresji (TTP) – mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy
• Czasu do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT) – mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy
• Czasu bez leczenia (TFI) – mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy

Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesiąca w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji 40 miesięcy zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy BR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie BR-CAP.¹⁹

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie I/II fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, a w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń narządów docelowych (serce, nerki i wątroba).²⁰

W analizie skuteczności u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² raz w tygodniu i 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.²¹

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.²²

Przeprowadzono jednoramienne badanie fazy II oceniające aktywność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę, prowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną, które badało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2, by uniknąć możliwej kumulacji toksyczności z lekami jednocześnie podawanymi w bloku 3.²³

Uzyskane wyniki przedstawiały się następująco:

• Pacjenci z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n=27): odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46-84%); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26-62%)
• Pacjenci z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n=33): odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61-91%); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54-85%)
• Pacjenci z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n=22): odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 45-86%); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42-83%)

Dane te jednak uznano za nieprzekonujące. Do badania włączono 140 pacjentów z ALL lub LL (mediana wieku 10 lat), oceniając przede wszystkim bezpieczeństwo. Nie stwierdzono nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu leczenia.²⁴

Zaobserwowano natomiast, że w schemacie zawierającym bortezomib, w porównaniu ze schematem podstawowym, częściej występowały następujące działania niepożądane (≥ stopnia 3): obwodowa neuropatia czuciowa (3% vs 0%), niedrożność jelit (2,1% vs 0%), niedotlenienie (8% vs 2%). Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3 z neutropenią, zwiększoną aktywność AlAT, hipokaliemię i hiponatremię.²⁵