Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib medac 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bortezomibu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa bortezomibu dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Dane te, pochodzące z badań na różnych modelach zwierzęcych oraz z testów laboratoryjnych, obejmują ocenę genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej, wpływu na narządy docelowe oraz parametry hemodynamiczne.¹

Genotoksyczność i mutagenność

Bortezomib wykazał zróżnicowane działanie w testach oceniających potencjał genotoksyczny:

• W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) wykazano dodatnią aktywność klastogenną już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml, co oznacza, że bortezomib powodował strukturalne aberracje chromosomów²
• Nie zaobserwowano działania genotoksycznego w przeprowadzonym in vitro teście mutagenności (test Amesa)³
• Wyniki in vivo testu mikrojądrowego u myszy również nie wykazały działania genotoksycznego bortezomibu⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu bortezomibu na rozwój i reprodukcję dostarczyły następujących obserwacji:

• W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach wykazano śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednak występowało ono tylko po zastosowaniu dawek, które były toksyczne dla organizmu matki⁵
• Nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki⁶
• Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących płodności, jednak w ramach oceny ogólnych właściwości toksycznych zbadano tkanki układu rozrodczego⁷
• W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników, co sugeruje, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet⁸
• Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym⁹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności ogólnej

W wielocyklicznych badaniach dotyczących ogólnej toksyczności przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano następujące narządy docelowe:

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę¹⁰
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono:
  • obwodowe cytopenie we krwi
  • zanik tkanki limfoidalnej
  • ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego¹¹
• Układ nerwowy – obserwowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów (u małp, myszy i psów)¹²
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany¹³

Istotne jest, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego, co wskazuje na pewną odwracalność zmian toksycznych¹⁴

Przenikanie przez barierę krew-mózg

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, a znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane¹⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały istotne zmiany po podaniu wysokich dawek bortezomibu:

• Dawki przekraczające dwu-trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m², podawane dożylnie, wiązały się z:
  • przyspieszeniem akcji serca
  • zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego
  • niedociśnieniem
  • w skrajnych przypadkach prowadziły do śmierci¹⁶
• Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym¹⁷
• W badaniach na psach zaobserwowano również nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT¹⁸