Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna produktu leczniczego Bortezomib medac (3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo zbadane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz innymi grupami pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę profilu farmakokinetycznego leku w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, z uwzględnieniem danych dla specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie bortezomibu

Profil wchłaniania bortezomibu został określony w badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania. Po jednorazowym podaniu dożylnym w szybkim wstrzyknięciu (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min), obserwowano znaczące stężenia leku w osoczu. Średnie maksymalne stężenia osoczowe (Cmax) po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 112 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². W przypadku kolejnych podań leku, średnie maksymalne stężenia wahały się w granicach 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².²

Porównawcza analiza biodostępności bortezomibu po podaniu podskórnym i dożylnym wykazała bioekwiwalencję obu dróg podania w odniesieniu do całkowitej ekspozycji. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali dawkę 1,3 mg/m² dożylnie (n=14) lub podskórnie (n=17), całkowita ekspozycja na lek (AUClast) po powtórnym podaniu była równoważna dla obu dróg aplikacji. Istotną różnicę odnotowano jednak w zakresie maksymalnego stężenia (Cmax), które było znacząco niższe po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) w porównaniu do podania dożylnego (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, z 90% przedziałami ufności mieszczącymi się w zakresie 80,18% – 122,80%.³

Dystrybucja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się obszerną dystrybucją w organizmie. Średnia objętość dystrybucji (Vd) waha się w szerokim zakresie od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Tak duża objętość dystrybucji sugeruje, że bortezomib intensywnie przenika do tkanek obwodowych, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście jego działania przeciwnowotworowego.⁴

Badania wiązania z białkami osocza przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że bortezomib w zakresie stężeń od 0,01 do 1 μg/ml wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w średnim stopniu wynoszącym 82,9%. Co istotne, frakcja leku związanego z białkami pozostaje stała niezależnie od stężenia, co sugeruje nienasycalny charakter tego wiązania.⁵

Metabolizm bortezomibu

Procesy metaboliczne bortezomibu zostały szczegółowo zbadane w warunkach in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątrobowych człowieka oraz ludzkich izoenzymów cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA. Wyniki wskazują, że bortezomib podlega głównie biotransformacji oksydacyjnej za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, przede wszystkim izoform: 3A4, 2C19 i 1A2.⁶

Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, czyli utrata fragmentu boronowego cząsteczki, prowadząca do powstania dwóch głównych metabolitów. Te pochodne ulegają następnie dalszej hydroksylacji, tworząc szereg metabolitów wtórnych. Istotne z punktu widzenia farmakodynamiki jest to, że metabolity pozbawione boru nie wykazują aktywności inhibicyjnej wobec proteasomu 26S, który stanowi główny cel molekularny bortezomibu.⁷

Eliminacja bortezomibu

Bortezomib wykazuje specyficzny profil eliminacji, charakteryzujący się znaczącymi różnicami między pierwszą a kolejnymi dawkami. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) po podaniu wielokrotnym waha się w szerokim zakresie od 40 do 193 godzin. Charakterystyczną cechą jest szybsza eliminacja leku po pierwszej dawce w porównaniu z kolejnymi podaniami.⁸

Klirens całkowity bortezomibu również wykazuje istotne różnice między pierwszą a kolejnymi dawkami. Po podaniu pierwszej dawki średnie wartości klirensu całkowitego wynoszą 102 l/h dla dawki 1,0 mg/m² oraz 112 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Natomiast po kolejnych dawkach obserwuje się znaczące zmniejszenie klirensu do wartości 15-32 l/h dla dawki 1,0 mg/m² oraz 18-32 l/h dla dawki 1,3 mg/m². Ta zmiana w dynamice eliminacji może sugerować efekt nasycenia układów enzymatycznych odpowiedzialnych za metabolizm bortezomibu lub możliwe zmiany w wiązaniu z białkami przy wielokrotnym podawaniu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne bortezomibu został oceniony w badaniu fazy I, które objęło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m². Wyniki wykazały, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwowano istotnych zmian w wartościach AUC znormalizowanych względem dawki w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.¹⁰

Jednakże, u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odnotowano istotny wzrost znormalizowanych do dawki średnich wartości AUC o około 60%. Ta zmiana w ekspozycji na lek uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów. Zalecane jest stosowanie mniejszej dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, przy jednoczesnym dokładnym monitorowaniu stanu klinicznego pacjenta.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyczne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, klasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny (CrCL). Pacjentów podzielono na grupy: z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), z łagodnymi zaburzeniami (CrCL = 40 – 59 ml/min/1,73 m², n = 10), z umiarkowanymi zaburzeniami (CrCL = 20 – 39 ml/min/1,73 m², n = 9) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Dodatkowo w badaniu uwzględniono pacjentów poddawanych dializie, którym podawano bortezomib po zabiegu dializy (n = 8).¹²

Pacjentom podawano bortezomib dożylnie w dawkach od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu. Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym pole pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) znormalizowane względem dawki, były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę bortezomibu i nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu zostały określone również w populacji pediatrycznej. W badaniu obejmującym 104 dzieci i młodzież (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML), podawano bortezomib dożylnie w bolusie w dawce 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹⁴

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹⁵

Po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała czy płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Warto podkreślić, że klirens bortezomibu skorygowany względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był porównywalny z wartościami obserwowanymi u dorosłych, co sugeruje zbliżony profil farmakokinetyczny leku niezależnie od wieku pacjenta.¹⁶