Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bortezomibu

Bortezomib medac (3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wymaga szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniższe informacje dotyczą bezpieczeństwa pacjentów i są kluczowe dla personelu medycznego przepisującego ten lek. Właściwe monitorowanie pacjenta i znajomość potencjalnych zagrożeń są niezbędne do zapewnienia optymalnej terapii.¹

Droga podania i potencjalne zagrożenia

Zakaz podawania dooponowego: Odnotowano przypadki śmiertelne po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib medac 3,5 mg może być podawany wyłącznie drogą dożylną lub podskórną. Pod żadnym pozorem nie wolno podawać leku dooponowo.²

Toksyczność hematologiczna

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem toksyczności hematologicznej, w tym małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości. Szczególnie istotne są następujące kwestie:³

Małopłytkowość

Małopłytkowość jest jednym z najczęstszych powikłań hematologicznych podczas terapii bortezomibem. Charakteryzuje się przemijającym przebiegiem, przy czym:⁴

• Najniższa liczba płytek krwi występuje zwykle w dniu 11. każdego cyklu terapii
• Normalizacja parametrów zazwyczaj następuje w kolejnym cyklu
• Nie obserwuje się objawów skumulowanej małopłytkowości

W monoterapii szpiczaka mnogiego najniższe wartości płytek krwi wynoszą średnio 40% wartości początkowej, natomiast w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) około 50% wartości wyjściowych.⁵

Ryzyko głębokiej małopłytkowości (≤ 25 000/μl) wiąże się znacząco z początkowym stanem pacjenta:⁶

• Przy początkowej liczbie płytek <75 000/μl - u 90% pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim spadek do ≤25 000/μl, w tym 14% <10 000/μl
• Przy początkowej liczbie płytek >75 000/μl – tylko u 14% pacjentów spadek do ≤25 000/μl

U pacjentów z MCL leczonych schematem BR-CAP (bortezomib + rytuksymab + cyklofosfamid + doksorubicyna + prednizon) znacznie częściej występuje małopłytkowość stopnia ≥3 (56,7%) niż w grupie R-CHOP (5,8%).⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w małopłytkowości

Podczas terapii bortezomibem konieczne jest:⁸

• Badanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku
• Wstrzymanie leczenia przy liczbie płytek krwi <25 000/μl
• W przypadku terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem, wstrzymanie leczenia przy liczbie płytek ≤30 000/μl
• Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem
• Rozważenie przetoczenia płytek krwi, gdy jest to klinicznie wskazane

Należy pamiętać, że podczas leczenia bortezomibem raportowano przypadki krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych, co zwiększa istotność starannego monitorowania parametrów hematologicznych.⁹

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwuje się przemijającą neutropenię, która jest odwracalna między cyklami leczenia, bez kumulacji:¹⁰

• Najmniejsza liczba neutrofili występuje w dniu 11. każdego cyklu
• Normalizacja parametrów następuje zwykle w kolejnym cyklu

Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, należy:¹¹

• Uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów zakażeń
• W razie potrzeby natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie
• Rozważyć zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardami
• Rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów przy powtarzających się opóźnieniach w podaniu cyklu

W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie otrzymywało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP.¹²

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak:¹³

• Nudności
• Biegunka
• Wymioty
• Zaparcia

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Ze względu na to ryzyko, pacjentów z zaparciami należy uważnie monitorować.¹⁴

Reaktywacja infekcji wirusowych

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się profilaktykę przeciwwirusową. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie leczonej schematem bortezomib + melfalan + prednizon (14%) w porównaniu do grupy otrzymującej melfalan + prednizon (4%).¹⁵

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy:¹⁶

• Przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie na obecność HBV u pacjentów z grupy ryzyka
• Dokładnie monitorować nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie pod kątem objawów czynnego zakażenia
• Rozważyć profilaktykę przeciwwirusową

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci ci wcześniej otrzymywali terapię immunosupresyjną.¹⁷

Należy:¹⁸

• Regularnie badać pacjentów pod kątem nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia już istniejących
• W przypadku podejrzenia PML skierować pacjenta do specjalisty w leczeniu PML i rozpocząć odpowiednią diagnostykę
• Odstawić bortezomib w przypadku rozpoznania PML

Neuropatia obwodowa

Terapia bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową.¹⁹

Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.²⁰

Objawy neuropatii, na które należy zwrócić uwagę:²¹

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (obniżona wrażliwość na bodźce)
• Parestezje (nieprawidłowe odczucia, mrowienia)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie

W badaniu klinicznym III fazy, porównującym podawanie bortezomibu dożylnie i podskórnie, częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych w porównaniu do 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie podskórnej w porównaniu z 16% w grupie dożylnej (p=0,0264).²²

Postępowanie w przypadku neuropatii

Pacjenci, u których stwierdza się nowe objawy lub pogorszenie już istniejącej neuropatii obwodowej, powinni być poddani badaniu neurologicznemu. Może być konieczna:²³

• Zmiana dawki
• Modyfikacja schematu stosowania
• Zmiana drogi podania na podskórną

Zaleca się wczesną i regularną obserwację objawów oraz ocenę neurologiczną neuropatii polekowej, szczególnie u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid).²⁴

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie zależne od pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²⁵

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez wcześniejszego wywiadu drgawek lub padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek.²⁶

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.²⁷

Należy zachować ostrożność lecząc:²⁸

• Pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• Pacjentów otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Pacjentów odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów

W leczeniu niedociśnienia może być wymagane:²⁹

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Ponowne nawodnienie
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Podanie sympatykomimetyków

Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie objawy niedociśnienia, takie jak zawroty głowy, zamroczenie czy omdlenia.³⁰

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu PRES. Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może dawać następujące objawy:³¹

• Napady drgawkowe
• Nadciśnienie
• Bóle głowy
• Letarg
• Splątanie
• Ślepota i inne zaburzenia widzenia
• Inne zaburzenia neurologiczne

Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, preferowany jest rezonans magnetyczny (MRI). W przypadku wystąpienia PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.³²

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano:³³

• Ostry rozwój zastoinowej niewydolności serca
• Zaostrzenie istniejącej zastoinowej niewydolności serca
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca

Zatrzymanie płynów może predysponować do objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być ściśle monitorowani.³⁴

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.³⁵

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:³⁶

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się:³⁷

• Wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego
• W przypadku nowych lub zaostrzenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) – natychmiastową ocenę diagnostyczną i wdrożenie odpowiedniego leczenia
• Rozważenie stosunku korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem

Nie zaleca się terapii skojarzonej bortezomibem z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny z daunorubicyną u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i zgonu.³⁸

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować.³⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie monitorować pod kątem toksyczności.⁴⁰

Reakcje dotyczące wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano:⁴¹

• Niewydolność wątroby
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu.⁴²

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.⁴³

Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu jest duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.⁴⁴

Interakcje lekowe i szczególne grupy pacjentów

Należy stosować szczególne środki ostrożności podczas jednoczesnego stosowania bortezomibu z:⁴⁵

• Silnie działającymi inhibitorami CYP3A4 – wymagana ścisła obserwacja pacjentów
• Substratami CYP3A4 lub CYP2C19 – zachować ostrożność
• Doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – wymagane potwierdzenie prawidłowych parametrów czynności wątroby i zachowanie ostrożności

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:⁴⁶

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W razie pojawienia się poważnych reakcji należy odstawić bortezomib.⁴⁷