Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest metabolizowany głównie z udziałem enzymu CYP3A4 w wątrobie oraz w pewnym stopniu w ścianie jelita. Stanowi on również substrat dla wielolekowej pompy efluksowej – glikoproteiny P (PgP). W związku z tym, zarówno wchłanianie jak i eliminacja ewerolimusu mogą ulegać zmianie pod wpływem produktów leczniczych oddziałujących z CYP3A4 i/lub glikoproteiną P.¹

W badaniach in vitro wykazano, że ewerolimus działa jako kompetycyjny inhibitor CYP3A4 oraz mieszany inhibitor CYP2D6. Należy zaznaczyć, że wszystkie badania interakcji in vivo przeprowadzono bez jednoczesnego zastosowania cyklosporyny.²

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu oraz silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększyć jego stężenie we krwi.³

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP, takimi jak ketokonazol, powoduje znaczący wzrost ekspozycji na ewerolimus – AUC zwiększa się 15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5), a Cmax 4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0). Podobnego efektu można oczekiwać przy stosowaniu innych silnych inhibitorów, takich jak itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon oraz leki przeciwwirusowe (rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir).⁴

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP również mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę ewerolimusu:

• Erytromycyna – zwiększa AUC 4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) oraz Cmax 2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5)⁵
• Imatynib – zwiększa AUC 3,7-krotnie oraz Cmax 2,2-krotnie⁶
• Werapamil – zwiększa AUC 3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3) oraz Cmax 2,3-krotnie⁷
• Cyklosporyna doustnie – zwiększa AUC 2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) oraz Cmax 1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6)⁸
• Kannabidiol (inhibitor P-gp) – zwiększa AUC 2,5-krotnie oraz Cmax 2,5-krotnie⁹

Dla innych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, takich jak flukonazol, diltiazem, nikardypina, dronedaron, amprenawir i fosamprenawir, nie przeprowadzono badań, ale spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na ewerolimus.¹⁰

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4/PgP oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność, ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu.¹¹

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na ewerolimus. W przypadku ryfampicyny zaobserwowano zmniejszenie AUC o 63% (zakres 0-80%) oraz Cmax o 58% (zakres 10-70%). Podobnych efektów można oczekiwać przy stosowaniu innych silnych i umiarkowanych induktorów, takich jak: ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, efawirenz, newirapina oraz ziele dziurawca.¹²

Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 oraz po ich odstawieniu należy każdorazowo kontrolować minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca.¹³

Interakcje z żywnością

Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus. Choć nie przeprowadzono badań w tym zakresie, spodziewane jest znaczne zróżnicowanie wpływu tych produktów na farmakokinetykę ewerolimusu.¹⁴

Wpływ ewerolimusu na inne leki

Ewerolimus może wpływać na farmakokinetykę innych leków:

• Oktreotyd – jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47-krotne zwiększenie Cmin oktreotydu¹⁵
• Cyklosporyna – ewerolimus wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji¹⁶
• Statyny (atorwastatyna, prawastatyna) – podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki ewerolimusu z atorwastatyną lub prawastatyną nie wpływało znacząco klinicznie na farmakokinetykę tych leków ani ewerolimusu, ani na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyników tych nie można ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA.¹⁷

Należy kontrolować, czy u pacjentów nie rozwija się rabdomioliza i czy nie występują inne działania niepożądane opisane w ChPL inhibitorów reduktazy HMG-CoA.¹⁸

Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie.¹⁹

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, powodując zmniejszenie skuteczności szczepionek podawanych w trakcie leczenia produktem Aderolio. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie terapii ewerolimusem.²⁰

Populacja pediatryczna

Należy zaznaczyć, że badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.²¹

Interakcje ewerolimusu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Aderolio nie zawarto bezpośrednich informacji na temat interakcji ewerolimusu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów klinicznych:

Ewerolimus jako lek immunosupresyjny może powodować działania niepożądane, które mogą być nasilone przez alkohol. Jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia lub nasilenie niektórych działań niepożądanych, w szczególności:

• Nasilenie hepatotoksyczności – zarówno ewerolimus jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby
• Zwiększone ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii – ewerolimus może wpływać na metabolizm glukozy
• Nasilenie działania sedatywnego – możliwe dodatkowe działanie uspokajające przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem
• Zwiększone ryzyko zaburzeń żołądkowo-jelitowych

Z punktu widzenia farmakologicznego, alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, w tym CYP2E1, ale może również wpływać na aktywność innych enzymów z rodziny cytochromu P450, w tym CYP3A4. Teoretycznie mógłby zatem wpływać na metabolizm ewerolimusu, jednak brak jest danych klinicznych potwierdzających bezpośrednią interakcję farmakokinetyczną.

Mając na uwadze powyższe czynniki, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia ewerolimusem, szczególnie ze względu na potencjalne nasilenie działań niepożądanych oraz obciążenie dla wątroby.

Zestawienie najważniejszych interakcji lekowych