Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania ewerolimusu (Aderolio)

Ewerolimus jest lekiem immunosupresyjnym, którego stosowanie wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas terapii lekiem Aderolio.¹

Postępowanie w immunosupresji i ryzyko zakażeń

Ewerolimus został przebadany klinicznie w schemacie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub takrolimusem i kortykosteroidami. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym, a połączenie ewerolimusu z innymi lekami immunosupresyjnymi nie zostało dostatecznie zbadane.²

Szczególnej ostrożności wymaga łączenie ewerolimusu z indukcją tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną). W badaniu klinicznym A2310 u pacjentów po przeszczepieniu serca zaobserwowano zwiększoną częstość ciężkich, włącznie ze śmiertelnymi, zakażeń w pierwszych trzech miesiącach po transplantacji w grupie pacjentów, którzy otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.³

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

Pacjenci poddani leczeniu immunosupresyjnemu, w tym ewerolimusem, cechują się podwyższonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Do szczególnie istotnych należą: nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często wiążą się z całkowitym dużym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do stanów ciężkich, a nawet śmiertelnych.⁴

Lekarz prowadzący powinien uwzględnić te stany w diagnostyce różnicowej u pacjentów z zahamowaną czynnością układu odpornościowego, u których obserwuje się pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. W literaturze opisano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem u pacjentów leczonych ewerolimusem.⁵

Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa

W badaniach klinicznych ewerolimusu rekomendowano zastosowanie profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV). Ta rekomendacja dotyczy szczególnie pacjentów po transplantacji, zaliczanych do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby wskazana jest ścisła kontrola minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C₀) oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Należy pamiętać, że u tej grupy pacjentów okres półtrwania ewerolimusu jest wydłużony.⁷ Istotne jest monitorowanie terapeutycznego stężenia ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po modyfikacji dawki, aż do osiągnięcia stabilnego stężenia leku.

Interakcje lekowe

Podczas stosowania ewerolimusu należy zwrócić uwagę na potencjalne interakcje lekowe, szczególnie z:

• Doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna, pochodne alkaloidów sporyszu) – konieczne monitorowanie działań niepożądanych tych leków.⁸
• Silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub glikoproteiny P (PgP) (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir) – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, ponieważ podwyższa stężenie ewerolimusu we krwi.⁹
• Silnymi induktorami CYP3A4 i/lub PgP (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina) – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, z wyjątkiem sytuacji, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹⁰

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4/PgP z ewerolimusem, zaleca się monitorowanie minimalnych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Modyfikacja dawki ewerolimusu może być konieczna zarówno podczas jednoczesnego podawania z tymi lekami, jak i po ich odstawieniu.¹¹

Ryzyko nowotworów złośliwych

Pacjenci poddani terapii immunosupresyjnej, obejmującej ewerolimus, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, ze szczególnym uwzględnieniem nowotworów skóry.¹² Ryzyko to wiąże się bardziej z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego.

Zaleca się regularne kontrolowanie pacjentów pod kątem nowotworów skóry oraz ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne poprzez stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych.¹³

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z cyklosporyną w mikroemulsji lub takrolimusem u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększonym stężeniem cholesterolu i triglicerydów w surowicy.¹⁴ Konieczne jest monitorowanie profilu lipidowego u pacjentów oraz, w razie potrzeby, włączenie odpowiednich leków obniżających stężenie lipidów i modyfikacja diety.

Przed wdrożeniem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus u pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Podobnej oceny wymaga kontynuacja leczenia ewerolimusem u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią.¹⁵

U pacjentów otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub fibraty konieczne jest monitorowanie pod kątem rozwoju rabdomiolizy oraz innych działań niepożądanych charakterystycznych dla tych leków.¹⁶

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie ewerolimusu wiązało się z występowaniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI).¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek. Aby zminimalizować to ryzyko, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem.¹⁸ U pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny należy rozważyć modyfikację schematu immunosupresji, w szczególności redukcję dawki cyklosporyny.

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, by ewerolimus podawany przy zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu ze standardowym schematem dawkowania takrolimusu bez ewerolimusu.¹⁹

U wszystkich pacjentów zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek. Szczególna ostrożność wskazana jest podczas jednoczesnego podawania innych leków o znanym niekorzystnym wpływie na czynność nerek.²⁰

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to jest wyższe przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi.²¹

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z inhibitorem kalcyneuryny (CNI), obserwowano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem. Objawy te ustępowały po odstawieniu ewerolimusu i powrocie do terapii CNI.²² Bezpieczeństwo i skuteczność zamiany CNI na ewerolimus u tych pacjentów nie zostały ustalone. Zaleca się regularną kontrolę pacjentów leczonych preparatem Aderolio pod kątem występowania białkomoczu.²³

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Opisywano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, która może prowadzić do utraty przeszczepu. Powikłanie to występuje najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji.²⁴

Zaburzenia gojenia się ran

Ewerolimus, podobnie jak inne inhibitory mTOR, może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu takich jak: rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, które mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.²⁵

U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego typu jest torbiel limfatyczna, występująca częściej u osób z wyższym BMI. U pacjentów po przeszczepieniu serca częściej obserwowano wysięki osierdziowe i opłucnowe, a u biorców wątroby – przepukliny pooperacyjne.²⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko powikłań mikroangiopatycznych wywołanych przez CNI, takich jak: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa czy mikroangiopatia zakrzepowa.²⁷

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym ewerolimus, mogą osłabiać odpowiedź organizmu na szczepionki, zmniejszając ich skuteczność. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów przyjmujących ewerolimus.²⁸

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (interstitial lung disease, ILD) należy rozważyć u pacjentów prezentujących objawy zapalenia płuc, którzy nie odpowiadają na antybiotykoterapię, oraz u pacjentów, u których wykluczono inne przyczyny (infekcyjne, nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem).²⁹

W literaturze opisywano przypadki ILD u pacjentów otrzymujących ewerolimus, które zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku, z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez niego. Odnotowano jednak również przypadki zakończone zgonem.³⁰

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że ewerolimus zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy u biorców przeszczepów. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi.³¹

Niepłodność mężczyzn

W literaturze medycznej opisywano przypadki odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Badania niekliniczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, dlatego niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako potencjalne ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.³²

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Produkt Aderolio zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu Aderolio