Właściwości farmakokinetyczne
Aderolio 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych ewerolimusu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Aderolio, na podstawie danych klinicznych. Informacje te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta po podaniu doustnym.¹

Wchłanianie

Ewerolimus charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi (Cmax) w ciągu 1-2 godzin po podaniu doustnym. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalność stężeń we krwi do zastosowanej dawki w szerokim zakresie dawkowania od 0,25 mg do 15 mg u biorców przeszczepów. Względna biodostępność ewerolimusu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07), co ustalono na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych.²

Wpływ pokarmu

Pokarm wywiera istotny wpływ na wchłanianie ewerolimusu. Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem znacząco zmniejsza wartość Cmax o 60% oraz AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) o 16%. Aby zminimalizować zmienność farmakokinetyki związaną z pokarmem, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Aderolio konsekwentnie – zawsze z posiłkiem lub zawsze bez jedzenia.³

Dystrybucja

Ewerolimus charakteryzuje się specyficznym rozkładem w organizmie. Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia leku i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml wynosi od 17% do 73%. Wiązanie leku z białkami osocza jest znaczne i wynosi około 74%, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące jest duża i wynosi średnio 342 ± 107 l.⁴

Metabolizm

Ewerolimus podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale enzymu CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P, co ma istotne znaczenie dla interakcji lekowych. Po podaniu doustnym ewerolimus jest głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym:

• trzy metabolity powstałe w wyniku hydroksylacji (dołączenia grupy hydroksylowej)⁵
• dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu⁶
• związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną⁷

Metabolity te zostały również zidentyfikowane w badaniach toksykologicznych na zwierzętach, gdzie wykazywały około 100-krotnie mniejszą aktywność farmakologiczną niż lek macierzysty. Z tego powodu uważa się, że substancja macierzysta (ewerolimus) ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej leku.⁸

Wydalanie

Wydalanie ewerolimusu przebiega głównie z kałem. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu, którzy otrzymywali także cyklosporynę, stwierdzono, że większość (80%) radioaktywności wydalana była z kałem, a tylko niewielka część (5%) z moczem. Co istotne, niezmienionej substancji macierzystej nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale, co wskazuje na całkowity metabolizm leku przed wydaleniem.⁹

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka ewerolimusu wykazuje podobne profile u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, którzy otrzymują lek dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, przed 4. dniem leczenia, z kumulacją leku we krwi do stężeń 2-3-krotnie wyższych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki.¹⁰

W stanie stacjonarnym wartość tmax wynosi 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie parametry farmakokinetyczne w zależności od dawki przedstawiają się następująco:

• Dla dawki 0,75 mg dwa razy na dobę:
  • Średnia wartość Cmax: 11,1 ± 4,6 ng/ml
  • Średnia wartość AUC: 75 ± 31 ng·h/ml
  • Średnia wartość Cmin (minimalne stężenie przed podaniem kolejnej dawki): 4,1 ± 2,1 ng/ml
• Dla dawki 1,5 mg dwa razy na dobę:
  • Średnia wartość Cmax: 20,3 ± 8,0 ng/ml
  • Średnia wartość AUC: 131 ± 59 ng·h/ml
  • Średnia wartość Cmin: 7,1 ± 4,6 ng/ml

Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stabilna w pierwszym roku po przeszczepieniu. Wartość Cmin (minimalne stężenie przed podaniem kolejnej dawki) wykazuje silną korelację z AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94), co umożliwia monitorowanie terapeutyczne leku poprzez oznaczanie stężeń minimalnych.¹¹

Analiza populacyjna farmakokinetyki ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h z 27% zmiennością międzyosobniczą, a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l z 36% zmiennością międzyosobniczą. Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi 28 ± 7 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę ewerolimusu, zwiększając ekspozycję na lek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby stwierdzono następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych:

• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – wartość AUC 1,6-krotnie większa, średni okres półtrwania 52 godziny
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – wartość AUC 2,1-3,3-krotnie większa, średni okres półtrwania 59 godzin
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – wartość AUC 3,6-krotnie większa, średni okres półtrwania 78 godzin

Wydłużony okres półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkuje opóźnieniem w osiągnięciu stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym, co należy uwzględnić przy dobieraniu dawki w tej grupie pacjentów.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki, nawet przy znacznym obniżeniu klirensu kreatyniny (Clkr w zakresie 11-107 ml/min), nie wpływają na farmakokinetykę ewerolimusu. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁴

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo. Pacjenci otrzymywali ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawki dostosowywano indywidualnie, monitorując stężenia leku, aby utrzymać minimalne stężenie ewerolimusu (stężenie przed podaniem kolejnej dawki) ≥3 ng/ml.¹⁵

W stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Minimalne stężenie ewerolimusu: 6,2 ± 2,4 ng/ml
• Cmax: 18,2 ± 5,5 ng/ml
• AUC: 118 ± 28 ng·h/ml

Wartości te są porównywalne z parametrami uzyskiwanymi u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus i utrzymujących podobne stężenia minimalne leku. U dzieci i młodzieży klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym (CL/F) wyniósł 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 godzin.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku od 16 do 70 lat zaobserwowano niewielkie zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym, wynoszące 0,33% na rok. Tak nieznaczna zmiana nie uzasadnia konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁷

Grupy etniczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej w porównaniu do innych grup etnicznych. Ten fakt może wymagać indywidualizacji dawkowania u pacjentów z tej grupy etnicznej.¹⁸

Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Monitorowanie stężeń minimalnych ewerolimusu ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ stwierdzono korelację między ekspozycją na lek a odpowiedzią kliniczną. Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu wykazuje związek z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca.¹⁹

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego potwierdzonego biopsją odrzucenia przeszczepu jest słabiej określony. Istotnym jest fakt, że nie zaobserwowano korelacji między większą ekspozycją na ewerolimus a zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych takich jak małopłytkowość.²⁰

Powyższa tabela przedstawia zależność między minimalnym stężeniem ewerolimusu a skutecznością leczenia (mierzoną jako odsetek pacjentów bez odrzucania przeszczepu) oraz występowaniem małopłytkowości jako jednego z działań niepożądanych. W przypadku przeszczepienia nerki optymalne minimalne stężenia ewerolimusu wydają się mieścić w zakresie 4,6-7,7 ng/ml, gdzie uzyskuje się odpowiednią równowagę między skutecznością a bezpieczeństwem terapii. Dla przeszczepienia serca optymalny zakres to 5,4-10,2 ng/ml, a dla przeszczepienia wątroby 3-8 ng/ml.²¹