Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aderolio 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aderolio

Ewerolimus, substancja czynna produktu leczniczego Aderolio, został poddany szerokiej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, jego wpływu na narządy docelowe oraz interakcji z innymi substancjami.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka organów szczególnie wrażliwych na działanie ewerolimusu. Głównymi narządami docelowymi były:²

• Układ rozrodczy męski i żeński – u kilku gatunków zwierząt obserwowano zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszoną zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy
• Płuca – wyłącznie u szczurów zaobserwowano zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych
• Oczy – stwierdzono zmętnienia przednich szwów soczewki

W nerkach zaobserwowano niewielkie zmiany, które różniły się w zależności od gatunku. U szczurów odnotowano nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych, a u myszy – nasilenie współistniejących zmian chorobowych. Co istotne, nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.³

Wpływ na choroby towarzyszące

Badania przedkliniczne wykazały, że ewerolimus może nasilać samoistnie występujące choroby towarzyszące u zwierząt laboratoryjnych. Obserwowano następujące zjawiska:⁴

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• Zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp
• Zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych
• Zmiany skórne u myszy i małp

Większość z tych efektów obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe. Wyjątek stanowiły zmiany u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna, co wynikało z dużej dystrybucji leku do tkanek u tego gatunku.⁵

Interakcje z innymi lekami – wyniki badań przedklinicznych

Istotne dane uzyskano w badaniach interakcji ewerolimusu z cyklosporyną. Jednoczesne podawanie obu leków powodowało zwiększenie ekspozycji na ewerolimus i nasilenie jego toksyczności. U szczurów nie stwierdzono nowych narządów docelowych. U małp natomiast obserwowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach.⁶

Wpływ na płodność i rozrodczość

Wpływ ewerolimusu na rozrodczość i rozwój płodu badano szczegółowo u różnych gatunków zwierząt. W badaniach na szczurach wykazano istotny wpływ na płodność samców. Podawanie ewerolimusu w dawkach 0,5 mg/kg masy ciała i większych powodowało zmiany morfologii jąder. Przy dawce 5 mg/kg masy ciała (mieszczącej się w zakresie terapeutycznym) obserwowano:⁷

• Zmniejszenie ruchliwości nasienia
• Spadek liczby plemników
• Obniżenie stężenia testosteronu we krwi

Te zmiany prowadziły do zmniejszenia płodności samców. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wykazano, że zmiany te są odwracalne.⁸

W przypadku samic, ewerolimus nie wpływał na płodność, jednak przenikał przez barierę łożyska i wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i/lub płód. U szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne przy ekspozycji układowej poniżej wartości terapeutycznych, co manifestowało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów.⁹

Podanie dawek 0,3 i 0,9 mg/kg masy ciała powodowało zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych, takich jak rozszczep mostka. U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji płodów.¹⁰

Ocena potencjału genotoksycznego i kancerogennego

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działania klastogennego ani mutagennego ewerolimusu. Standaryzowane testy nie wskazały na potencjał do uszkadzania materiału genetycznego.¹¹

Długoterminowe badania kancerogenezy prowadzone przez okres do 2 lat u myszy i szczurów nie wykazały potencjału rakotwórczego ewerolimusu, nawet przy podawaniu największych dawek. W przypadku myszy były one 8,6-krotnie większe, a u szczurów 0,3-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.¹²