Dawkowanie i sposób podawania leku Aderolio

Terapia lekiem Aderolio powinna być inicjowana i nadzorowana wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu leczenia immunosupresyjnego po transplantacjach narządów oraz mających możliwość monitorowania stężenia ewerolimusu w pełnej krwi pacjenta. ¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Dawkowanie ewerolimusu różni się w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu:

• Pacjenci po przeszczepieniu nerki i serca: zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną. Dawkę należy podać możliwie jak najszybciej po przeprowadzeniu zabiegu transplantacji. ²
• Pacjenci po przeszczepieniu wątroby: zalecana dawka to 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się po około 4 tygodniach od transplantacji. ³

Modyfikacja dawki może być konieczna w zależności od osiągniętego stężenia leku we krwi, tolerancji pacjenta, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmian w jednocześnie stosowanych lekach oraz ogólnego stanu klinicznego. Zmiany dawkowania powinny być wprowadzane w odstępach 4-5 dni. ⁴

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci rasy czarnej: Badania kliniczne wskazują na wyższą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji wśród biorców przeszczepów nerki rasy czarnej w porównaniu do pacjentów innych ras. Ograniczone dane sugerują konieczność zastosowania większej dawki ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej, aby uzyskać skuteczność podobną jak u pacjentów innych ras. Aktualnie dostępne dane są jednak zbyt ograniczone, aby sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie. ⁵

Dzieci i młodzież: Produkt Aderolio nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu w populacji pediatrycznej po przeszczepieniu serca. ⁶

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczone. Mimo to, dostępne dane nie wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat. ⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Dawkowanie należy dostosować w zależności od stopnia zaburzenia wątroby według skali Childa-Pugha: ⁹

Dalsze dostosowanie dawki powinno być przeprowadzane na podstawie kontrolowania terapeutycznych stężeń leku. ¹⁰

Kontrolowanie stężenia leku

Aderolio charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, co może wymagać regularnego dostosowywania dawki w celu utrzymania odpowiedniej odpowiedzi na leczenie. Zaleca się rutynową kontrolę terapeutycznych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi przy użyciu odpowiednio czułych metod pomiaru. ¹¹

Na podstawie analizy zależności skuteczności i bezpieczeństwa od ekspozycji na lek stwierdzono, że u pacjentów z minimalnym stężeniem ewerolimusu w pełnej krwi ≥3,0 ng/ml rzadziej występowały potwierdzone w biopsji epizody ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, serca lub wątroby w porównaniu do pacjentów z minimalnym stężeniem poniżej 3,0 ng/ml. ¹²

Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Ekspozycja powyżej 12 ng/ml nie była badana. Zalecane zakresy stężeń określono na podstawie wyników metod chromatograficznych. ¹⁴

• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Podczas jednoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4
• Podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną
• Po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny

Należy mieć na uwadze, że stężenia ewerolimusu mogą być nieznacznie mniejsze po zastosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu do tabletek. ¹⁵

Modyfikacja dawki powinna opierać się na minimalnym stężeniu leku mierzonym po upływie co najmniej 4-5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Należy pamiętać, że interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może spowodować zmniejszenie stężenia ewerolimusu przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę (np. minimalne stężenie <50 ng/ml). ¹⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się utrzymywanie minimalnego stężenia w górnych wartościach przedziału ekspozycji 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki należy kontrolować stężenia co 4-5 dni, aż do uzyskania stabilnych wartości minimalnych stężeń ewerolimusu w dwóch kolejnych oznaczeniach. Jest to szczególnie ważne, ponieważ wydłużony okres półtrwania ewerolimusu u tych pacjentów opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. ¹⁷

Zalecane dawkowanie leków towarzyszących

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Długotrwałe stosowanie produktu Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny nie jest zalecane. Zmniejszona ekspozycja na cyklosporynę prowadzi do poprawy czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących ewerolimus. Zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji, zgodnie z następującymi zalecanymi zakresami minimalnych stężeń w pełnej krwi: ¹⁸

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny konieczne jest upewnienie się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. ¹⁹

Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze podawanie ewerolimusu. ²⁰

Zalecane dawki cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej dawkę cyklosporyny należy zmniejszać w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy zmodyfikować schemat leczenia. ²¹

U pacjentów po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalić na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi. Istnieją ograniczone dane dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca. ²²

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. ²³

Zalecane dawki takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu skojarzonego leczenia z ewerolimusem, dążąc do osiągnięcia docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml. ²⁴

Należy zaznaczyć, że w kontrolowanym badaniu klinicznym definitywne odstawienie takrolimusu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych oceniających działanie ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu. ²⁵

Sposób podawania

Aderolio jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. ²⁶

Dobową dawkę produktu leczniczego należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków, ale zawsze w ten sam sposób. Aderolio należy przyjmować w tym samym czasie co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus. ²⁷

Tabletki produktu Aderolio należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, dostępna jest alternatywna postać leku – tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. ²⁸