Właściwości farmakokinetyczne
Tenofowir dizoproksyl

Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej konwersji do tenofowiru – aktywnej substancji wykazującej działanie przeciwwirusowe. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, uwzględniając kluczowe aspekty jej zachowania w organizmie.¹

Wchłanianie

Tenofowir dizoproksyl po podaniu doustnym wchłania się szybko, a maksymalne stężenia tenofowiru w osoczu pacjentów zakażonych HIV-1 osiągane są w ciągu jednej godziny po podaniu. W badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu na czczo pacjentom zakażonym HIV-1, wartości Cmax i AUC (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 ng × h/ml (30%).²

Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu pacjentom na czczo wynosi około 25%. Ten stosunkowo niski wskaźnik biodostępności wynika z ograniczonego wchłaniania oraz przemian metabolicznych, jakim podlega związek w przewodzie pokarmowym i wątrobie.³

Wpływ pokarmu

Obecność pokarmu ma istotny wpływ na farmakokinetykę tenofowiru dizoproksylu. Podawanie tenofowiru dizoproksylu z pokarmem znacząco zwiększa biodostępność substancji. W porównaniu z podaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększa średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a Cmax o 16% i 13,5%.⁴

W przypadku stosowania tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z efawirenzem i emtrycytabiną (jako produkt złożony), zaleca się podawanie na czczo, gdyż pokarm może zwiększać narażenie na efawirenz, co z kolei może prowadzić do wzrostu częstości objawów niepożądanych. Jednak należy mieć na uwadze, że podanie kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na czczo skutkuje około 30% mniejszym narażeniem na tenofowir (AUC) w porównaniu z podaniem samego tenofowiru dizoproksylu podczas posiłku.⁵

Dystrybucja

Tenofowir po wchłonięciu charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie. Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio <0,7% i 7,2% w zakresie stężeń 0,01 do 25 µg/ml. Tak niski stopień wiązania z białkami umożliwia swobodną dystrybucję tenofowiru do różnych tkanek i kompartmentów.<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio 6

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wynosiła w przybliżeniu 800 ml/kg, co wskazuje na jego zdolność do przenikania do różnych kompartmentów organizmu, w tym do płynów pozakomórkowych i do wnętrza komórek.⁷ Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie, co zapewnia szerokie spektrum działania przeciwwirusowego w różnych tkankach.

Metabolizm

Tenofowir dizoproksyl jest prolekiem, który ulega biokonwersji do aktywnego tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir dizoproksyl, ani sam tenofowir nie są substratami enzymów cytochromu P450 (CYP). Jest to istotna cecha farmakokinetyczna, ponieważ minimalizuje ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami, które są metabolizowane przez układ CYP.⁸

Co więcej, tenofowir nie wykazuje w badaniach in vitro właściwości hamujących w stosunku do głównych ludzkich izoenzymów CYP, uczestniczących w metabolizmie leków. Dzięki temu ryzyko zaburzenia metabolizmu innych leków przez tenofowir jest bardzo małe.⁹

Eliminacja

Tenofowir jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym około 70 do 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na dominującą rolę eliminacji nerkowej w usuwaniu leku z organizmu.¹⁰

Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi w przybliżeniu 307 ml/min. Klirens nerkowy tenofowiru szacuje się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego, wskazując na istotną rolę czynnego wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji tego związku.¹¹

Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.¹²

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Z tego względu nie ma wystarczających danych, aby określić, czy farmakokinetyka tenofowiru zmienia się znacząco wraz z wiekiem.¹³

Płeć

Badania farmakokinetyczne wykazały, że farmakokinetyka tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet, co oznacza, że płeć nie ma istotnego wpływu na dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku. Nie jest więc konieczne dostosowywanie dawki tenofowiru dizoproksylu w zależności od płci pacjenta.¹⁴

Grupa etniczna

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ przynależności etnicznej na farmakokinetykę tenofowiru dizoproksylu. Jednakże dostępne dane nie wskazują na znaczące różnice farmakokinetyczne między różnymi grupami etnicznymi.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tenofowiru dizoproksylu oceniano u młodzieży i dzieci zakażonych HIV-1. U nastolatków (w wieku od 12 do <18 lat) o masie ciała ≥35 kg oraz u dzieci w wieku od 2 do <12 lat, ekspozycja na tenofowir po podaniu doustnych dawek tenofowiru dizoproksylu wynosząca 245 mg lub 6,5 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 245 mg) była podobna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych otrzymujących tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg raz na dobę.<sup data-drug="Emtricitabine+Tenofovir disoproxil Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) pacjentów z zakażeniem HIV-1, o masie ciała ≥35 kg i u 23 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 2 do 16

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Ten brak danych stanowi ograniczenie w stosowaniu leku u najmłodszych pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano zgodnie z początkowym klirensem kreatyniny (prawidłowa czynność nerek: >80 ml/min; lekkie zaburzenia: 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: 30-49 ml/min; ciężkie zaburzenia: 10-29 ml/min). ^{80 ml/min; lekkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 50 do 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 do 49 ml/min; ciężkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 do 29 ml/min).”>18}

Badania wykazały, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek narażenie na tenofowir (AUC) istotnie wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia funkcji nerek. Średnie narażenie na tenofowir u pacjentów o prawidłowej czynności nerek wynosiło 2185 ng × h/ml (12%), natomiast u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartości te wzrastały odpowiednio do 3064 ng × h/ml (30%), 6009 ng × h/ml (42%) oraz 15985 ng × h/ml (45%).¹⁹

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializ, narażenie na tenofowir między dializami zwiększało się znacznie – w ciągu 48 godzin osiągało wartość 42857 ng × h/ml (29%).²⁰

Ze względu na istotny wzrost narażenia na tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, nie zaleca się stosowania produktów złożonych zawierających tenofowir dizoproksyl w stałej dawce u tych pacjentów (klirens kreatyniny <50 ml/min). W tych przypadkach konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami, co wymaga stosowania pojedynczych składników zamiast produktu złożonego.<sup data-drug="Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 21

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka tenofowiru dizoproksylu została oceniona u pacjentów niezakażonych HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT). Po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu stwierdzono, że farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacząco u osób z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.²²

Wyniki te wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu. Jest to istotna informacja kliniczna, szczególnie w kontekście leczenia pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i wirusowym zapaleniem wątroby.²³

Badania biorównoważności

W celu oceny biorównoważności tenofowiru dizoproksylu w produktach złożonych w porównaniu do poszczególnych składników podawanych osobno, przeprowadzono badanie GS-US-177-0105. W tym badaniu podawano pojedynczą dawkę na czczo zdrowym ochotnikom i porównywano parametry farmakokinetyczne.²⁴

²⁵

Wyniki tego badania wskazują na biorównoważność tenofowiru dizoproksylu podawanego w postaci tabletki złożonej w porównaniu do podawania oddzielnie. Wartości stosunku średnich geometrycznych (GMR) i 90% przedziałów ufności dla kluczowych parametrów farmakokinetycznych (Cmax, AUC0-last, AUCinf) mieściły się w akceptowalnym zakresie 80-125%, co potwierdza biorównoważność produktów.²⁶

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny po podaniu doustnym. Jego biodostępność wynosi około 25% na czczo, ale pokarm może zwiększyć wartość AUC nawet o ponad 40%. Substancja w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (<0,7%) i charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (800 ml/kg), co umożliwia dobrą penetrację do tkanek.²⁷

Tenofowir dizoproksyl nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu. Jest wydalany głównie przez nerki (70-80% dawki), zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i czynny transport kanalikowy. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 12-18 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.²⁸

Zaburzenia czynności nerek istotnie zwiększają narażenie na tenofowir, co wymaga dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. W przeciwieństwie do tego, zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę tenofowiru, co nie wymaga modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁹

Farmakokinetyka tenofowiru dizoproksylu jest podobna u młodzieży i dzieci (powyżej 2 lat) w porównaniu do dorosłych, przy zastosowaniu odpowiednich dawek. Nie wykazano istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią czy pochodzeniem etnicznym.<sup data-drug="Emtricitabine+Tenofovir disoproxil Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) pacjentów z zakażeniem HIV-1, o masie ciała ≥35 kg i u 23 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 2 do 30