Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tenofowir dizoproksyl

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl, jako składnik wielu złożonych produktów leczniczych stosowanych w terapii zakażenia HIV, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na specyficzne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z jego stosowaniem. W poniższym opracowaniu przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych zagrożeń oraz zaleceń dla personelu medycznego.¹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Produktów zawierających tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne. W przypadku złożonych produktów leczniczych zawierających tenofowir dizoproksyl w połączeniu z emtrycytabiną i efawirenzem, należy unikać ich jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi którykolwiek z tych składników. Podobnie, ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktów zawierających tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna.²

Produktów zawierających tenofowir dizoproksyl nie zaleca się stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się również jednoczesnego podawania tych produktów z dydanozyną.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie z sofosbuvirem i welpataswirem lub sofosbuvirem/welpataswirem/woksylaprewirem, ponieważ po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego tych leków przeciwwirusowych.⁴

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) z produktami zawierającymi tenofowir dizoproksyl.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Tenofowir dizoproksyl może powodować istotne działania niepożądane związane z funkcją nerek. Podczas stosowania tego leku w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego).⁶

Zalecenia dotyczące kontrolowania czynności nerek

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym tenofowir dizoproksyl zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. Następnie należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) według następującego schematu:⁷

• Po dwóch do czterech tygodniach leczenia
• Po trzech miesiącach leczenia
• Następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek

⁸

U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.⁹

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt zawierający tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu.¹⁰

W przypadku pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy przerwać leczenie produktem zawierającym tenofowir dizoproksyl.¹¹

Przerwanie leczenia produktem zawierającym tenofowir dizoproksyl należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.¹²

Stosowanie jednoczesne z lekami nefrotoksycznymi

Należy unikać podawania produktów zawierających tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu zawierającego tenofowir dizoproksyl i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek.¹³

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt zawierający tenofowir dizoproksyl podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.¹⁴

Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie zaleca się podawania produktów złożonych zawierających tenofowir dizoproksyl pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone.¹⁵

Wpływ na kości

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu wiąże się z potencjalnym ryzykiem niekorzystnego wpływu na układ kostny. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości, mogą niekiedy przyczyniać się do złamań. Zmiany te mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl.¹⁶

Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W badaniach klinicznych porównujących tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa w obu leczonych grupach. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było również znacząco większe w tej grupie.¹⁷

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.¹⁸

Biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu i ograniczone długoterminowe dane dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, narażonych na wysokie ryzyko złamań.¹⁹

W przypadku podejrzewania lub wykrycia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację specjalistyczną.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby. Dlatego pacjenci z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby powinni być obserwowani zgodnie ze standardowym postępowaniem.²¹

Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem zawierającym tenofowir dizoproksyl do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku.²²

U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.²³

Zdarzenia czynności wątroby

Po wprowadzeniu produktów zawierających tenofowir dizoproksyl do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka. U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka.²⁴

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.²⁵

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV. Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.²⁶

Zaprzestanie leczenia produktami zawierającymi tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony jednocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia produktem zawierającym tenofowir dizoproksyl, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.²⁷

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.²⁸

Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.²⁹

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.³⁰

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.³¹

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.³²

Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.³³

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³⁴

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.³⁵

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.³⁶

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.³⁷

W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.³⁸

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad produktami zawierającymi tenofowir dizoproksyl z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktów zawierających tenofowir dizoproksyl u osób w podeszłym wieku.³⁹