Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tenofowir dizoproksyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest jedną z kluczowych substancji stosowanych w leczeniu zakażeń HIV, często występującą w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tej substancji są istotne dla pełnego zrozumienia jej profilu bezpieczeństwa i potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat przedklinicznych aspektów bezpieczeństwa tenofowiru dizoproksylu.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Niekliniczne badania farmakologiczne przeprowadzone dla tenofowiru dizoproksylu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych z udziałem ludzi.²³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, psy i małpy), gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, wykazały określone działania toksyczne, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Do najważniejszych obserwacji należały:⁴

• Toksyczne oddziaływanie na nerki
• Toksyczne oddziaływanie na kościec
• Zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy

⁵

Toksyczne oddziaływanie na kości

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (osteomalacja) u małp oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD – bone mineral density) u szczurów i psów. Te efekty były zależne od dawki i gatunku zwierzęcia.⁶⁷

Szczególnie istotne są dane dotyczące narażenia w stosunku do obserwowanych efektów toksycznych na układ kostny:

• U młodych dorosłych szczurów i psów, toksyczne oddziaływanie na kościec występowało przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów
• U młodocianych zakażonych małp, toksyczne oddziaływanie na kościec występowało przy narażeniu bardzo dużym po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większym od narażenia u pacjentów)

⁸

Badania na szczurach i małpach wskazywały na powiązany z lekiem mechanizm działania na układ kostny, polegający na zmniejszeniu wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, co mogło prowadzić do wtórnego zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).⁹¹⁰

Badania genotoksyczności

W serii badań genotoksyczności przeprowadzonych dla tenofowiru dizoproksylu uzyskano następujące wyniki:¹¹

• Dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim
• Niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa
• Słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS – unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Ujemny wynik w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

¹²

Ujemny wynik w teście in vivo jest szczególnie istotny, ponieważ sugeruje, że potencjalne działanie genotoksyczne obserwowane w warunkach laboratoryjnych (in vitro) może nie mieć znaczenia w żywym organizmie.¹³

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Eksperci oceniają, że jest mało prawdopodobne, aby te guzy miały istotne znaczenie u ludzi.¹⁴¹⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu tenofowiru dizoproksylu na:¹⁶

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Ciążę
• Parametry płodu

¹⁷

Jednakże, tenofowir dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Jest to istotna obserwacja sugerująca potencjalne ryzyko podczas stosowania leku w ciąży, gdy dawka jest zbyt wysoka i wykazuje toksyczność matczyną.¹⁸¹⁹

Badania skojarzone tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną

Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tenofowiru dizoproksylu oraz emtrycytabiny nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku. Jest to istotne spostrzeżenie, ponieważ te dwie substancje są często stosowane w terapii skojarzonej.²⁰²¹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dotyczące tenofowiru dizoproksylu wskazują na potencjalne zagrożenia związane głównie z toksycznym oddziaływaniem na nerki i kościec oraz zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy. Obserwacje te mają szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ mogą przekładać się na monitorowanie pacjentów leczonych tym lekiem pod kątem funkcji nerek oraz ewentualnych zmian w gęstości mineralnej kości, zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych i młodzieży.²²

Warto podkreślić, że badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały istotnego ryzyka dla człowieka, a badania toksycznego wpływu na rozrodczość sugerują bezpieczeństwo stosowania leku podczas ciąży w dawkach nietoksycznych dla matki.²³