Działania niepożądane
Pemetreksed

Działania niepożądane pemetreksedu

Pemetreksed to substancja aktywna wykorzystywana w leczeniu onkologicznym, która – jak każdy lek przeciwnowotworowy – może wywoływać szereg działań niepożądanych. Dokładna znajomość profilu bezpieczeństwa pemetreksedu jest kluczowa dla prawidłowego prowadzenia terapii oraz wczesnego wykrywania i odpowiedniego postępowania w przypadku wystąpienia działań ubocznych.¹

Profil bezpieczeństwa – przegląd ogólny

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania pemetreksedu (zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym) można podzielić na kilka głównych kategorii:²

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego – objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią
• Toksyczność żołądkowo-jelitowa – jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych oraz zapalenie jamy ustnej
• Inne istotne działania niepożądane – nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa oraz neuropatia

³

Wśród rzadko obserwowanych, ale poważnych działań niepożądanych warto wymienić zespół Stevensa-Johnsona oraz martwicę rozpływną naskórka, które stanowią stany zagrożenia życia i wymagają natychmiastowej interwencji medycznej.^{4 5}

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane pemetreksedu są klasyfikowane zgodnie z systemem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) według układów i narządów. Częstość występowania określana jest w następujących kategoriach:<sup data-drug="Pemetrexed EVER Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (6

• Bardzo często: ≥1/10 (więcej niż 1 przypadek na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (od 1 przypadku na 100 do mniej niż 1 na 10 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (od 1 przypadku na 1 000 do mniej niż 1 na 100 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 (od 1 przypadku na 10 000 do mniej niż 1 na 1 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (mniej niż 1 przypadek na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: nie można określić na podstawie dostępnych danych

<sup data-drug="Pemetrexed Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (7

Ocena działań niepożądanych w badaniach klinicznych

Dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pemetreksedu pochodzą z głównych badań rejestracyjnych, takich jak:⁸

• JMEI: porównanie pemetreksedu z docetakselem
• JMDB: porównanie pemetreksedu z cisplatyną oraz gemcytabiny z cisplatyną
• JMCH: porównanie pemetreksedu z cisplatyną oraz samej cisplatyny
• JMEN i PARAMOUNT: porównanie pemetreksedu z najlepszym leczeniem objawowym wobec placebo z najlepszym leczeniem objawowym

⁹

Szczegółowe działania niepożądane i ich konsekwencje kliniczne

Toksyczność hematologiczna

Mielosupresja jest jednym z najważniejszych działań niepożądanych pemetreksedu, która może prowadzić do poważnych powikłań. Manifestuje się ona jako:¹⁰

• Niedokrwistość – obniżenie poziomu hemoglobiny może prowadzić do zmęczenia, osłabienia, duszności i zaburzeń poznawczych
• Neutropenia – zmniejszenie liczby neutrofilów zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i sepsy, która może zagrażać życiu
• Leukopenia – obniżenie liczby białych krwinek dodatkowo zwiększa podatność na infekcje
• Trombocytopenia – zmniejszenie liczby płytek krwi zwiększa ryzyko krwawień, które mogą być trudne do opanowania

¹¹

Te zaburzenia hematologiczne mogą wymagać modyfikacji dawki, odroczenia podania kolejnego cyklu chemioterapii lub zastosowania czynników wzrostu (np. G-CSF w przypadku neutropenii czy erytropoetyny w przypadku niedokrwistości).

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Objawy toksyczności w obrębie przewodu pokarmowego są powszechne i mogą znacząco obniżać jakość życia pacjentów:¹²

• Jadłowstręt (anoreksja) – może prowadzić do niedożywienia i pogorszenia stanu ogólnego
• Nudności i wymioty – szczególnie nasilone w pierwszych dniach po chemioterapii, mogą prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych
• Biegunka – przy dużym nasileniu może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i pogorszenia czynności nerek
• Zaparcie – zwłaszcza u pacjentów osłabionych i unieruchomionych może prowadzić do niedrożności przewodu pokarmowego
• Zapalenie jamy ustnej i błon śluzowych – bolesne zmiany zapalne mogą uniemożliwiać przyjmowanie pokarmów i płynów oraz być wrotami zakażenia
• Zapalenie gardła – może utrudniać połykanie i zwiększać ryzyko aspiracji

¹³

Nefrotoksyczność

Nefrotoksyczność związana ze stosowaniem pemetreksedu może wynikać zarówno z bezpośredniego działania leku na nerki, jak i pośrednio – z odwodnienia spowodowanego wymiotami i biegunką. Może objawiać się jako:¹⁴

• Wzrost poziomu kreatyniny w surowicy
• Obniżenie filtracji kłębuszkowej (GFR)
• Ostra niewydolność nerek

Monitorowanie czynności nerek przed każdym cyklem chemioterapii jest niezbędne, a odpowiednie nawodnienie pacjenta może zmniejszyć ryzyko tego powikłania.

Reakcje skórne

Spektrum reakcji skórnych może być szerokie – od łagodnych wysypek po zagrażające życiu zespoły dermatologiczne:¹⁵

• Wysypka – różnego typu zmiany rumieniowe, grudkowe lub plamiste
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) – rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie, charakteryzujące się rozległymi pęcherzami i nadżerkami na skórze i błonach śluzowych
• Martwica rozpływna naskórka (TEN) – najcięższa postać reakcji skórnej z oddzielaniem się dużych płatów naskórka, wysoką śmiertelnością i koniecznością leczenia jak w przypadku oparzeń

¹⁶

Zakażenia i powikłania infekcyjne

Ze względu na działanie mielosupresyjne, pemetreksed może predysponować do rozwoju zakażeń, w tym:¹⁷

• Zakażenia oportunistyczne – szczególnie w okresie neutropenii
• Sepsa – zagrażająca życiu reakcja ogólnoustrojowa na zakażenie, wymagająca natychmiastowej intensywnej terapii

Profilaktyczne stosowanie antybiotyków oraz edukacja pacjentów dotycząca objawów alarmowych może pomóc w ograniczeniu ryzyka tych powikłań.

Neurotoksyczność

Neuropatia związana z pemetreksedem może manifestować się jako:¹⁸

• Neuropatia obwodowa – objawiająca się parestezjami, bólem, osłabieniem siły mięśniowej
• Zaburzenia czucia
• Zaburzenia ruchowe

Może ona znacząco obniżać jakość życia pacjentów i wpływać na ich codzienne funkcjonowanie.

Hepatotoksyczność

Pemetreksed może powodować uszkodzenie wątroby, manifestujące się jako:¹⁹

• Zwiększona aktywność aminotransferaz (ALT, AST)
• Wzrost poziomu bilirubiny
• Zaburzenia syntezy czynników krzepnięcia

Regularne monitorowanie parametrów funkcji wątroby przed każdym cyklem terapii jest kluczowe dla wczesnego wykrycia tego powikłania.

Inne istotne działania niepożądane

Do innych ważnych działań niepożądanych pemetreksedu należą:²⁰

• Łysienie – często występujące, może mieć znaczący wpływ psychologiczny na pacjentów
• Zmęczenie – jeden z najczęstszych objawów zgłaszanych przez pacjentów, może znacząco ograniczać codzienne funkcjonowanie
• Odwodnienie – związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek i zaburzeń elektrolitowych

Tabela działań niepożądanych pemetreksedu

Monitorowanie i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na szeroki zakres potencjalnych działań niepożądanych, pacjenci leczeni pemetreksedem wymagają ścisłego monitorowania, które powinno obejmować:

• Regularne badanie morfologii krwi przed każdym cyklem leczenia
• Ocenę parametrów funkcji nerek i wątroby
• Monitorowanie stanu nawodnienia pacjenta
• Regularne badanie fizykalne ze szczególnym uwzględnieniem stanu skóry i błon śluzowych
• Ocenę neurologiczną pod kątem objawów neuropatii

Postępowanie profilaktyczne

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub złagodzić ich nasilenie, należy stosować odpowiednie postępowanie profilaktyczne:

• Suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12 – zmniejsza toksyczność hematologiczną i śluzówkową
• Odpowiednie nawodnienie pacjenta – zmniejsza ryzyko nefrotoksyczności
• Profilaktyczne leki przeciwwymiotne przed podaniem chemioterapii
• W przypadku wysokiego ryzyka neutropenii – rozważenie profilaktycznego zastosowania G-CSF
• Odpowiednia pielęgnacja jamy ustnej – zmniejsza ryzyko i nasilenie zapalenia śluzówek

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²¹

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: +48 22 49 21 301
• Faks: +48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za produkt leczniczy.²²