Właściwości farmakodynamiczne
Pemetreksed

Mechanizm działania pemetreksedu

Pemetreksed jest lekiem przeciwnowotworowym o wielokierunkowym działaniu, należącym do grupy antagonistów kwasu foliowego, który zaburza podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.¹²

Hamowanie kluczowych enzymów metabolizmu folanów

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu aktywności trzech kluczowych enzymów wykorzystujących folany, które uczestniczą w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych:³

• Syntazy tymidylowej (TS) – kluczowego enzymu w syntezie tymidyny, niezbędnej dla budowy DNA⁴
• Reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) – uczestniczącej w przekształcaniu dihydrofolanu do tetrahydrofolanu⁵
• Formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) – enzymu uczestniczącego w syntezie puryn⁶

Transport komórkowy i metabolizm wewnątrzkomórkowy

Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się przy udziale dwóch systemów transportowych:⁷

• Systemu nośnika zredukowanych folanów⁸
• Białka błonowego wiążącego folany⁹

Po dostaniu się do wnętrza komórki, pemetreksed podlega szybkiej i wydajnej konwersji do poliglutaminianów przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące wobec enzymów TS i GARFT.¹⁰

Proces poliglutaminizacji i selektywność komórkowa

Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi przede wszystkim w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Ta różnica w intensywności procesu między komórkami prawidłowymi a nowotworowymi stanowi podstawę selektywności działania leku.¹¹

Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.¹² Ten mechanizm przyczynia się do zwiększonej skuteczności leku oraz przedłużonego czasu jego działania w tkankach nowotworowych.¹³

Skuteczność kliniczna pemetreksedu

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Skuteczność pemetreksedu w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z pojedynczą ślepą próbą o nazwie EMPHACIS. W badaniu tym porównywano skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna z monoterapią cisplatyną u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.¹⁵

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. Analizy skuteczności przeprowadzono w dwóch grupach pacjentów:¹⁶

• Pacjenci randomizowani i leczeni – wszyscy, którzy zostali przydzieleni losowo do jednej z podgrup i otrzymali badany lek¹⁷
• Pacjenci z pełną suplementacją – pacjenci, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu¹⁸

Wyniki badania EMPHACIS w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

¹⁹

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów).²⁰

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie drugiego rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównano stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Zaobserwowano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (n=283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (n=288).²¹

Szczegółowa analiza zależności między wynikami leczenia a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z NDRP o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047). Natomiast u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (n=172) obserwowano przewagę docetakselu (6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018).²²

Leczenie pierwszego rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. Wykazano podobną skuteczność kliniczną schematu pemetreksed + cisplatyna (populacja ITT, n=862) oraz gemcytabina + cisplatyna (ITT, n=863) w zakresie czasu całkowitego przeżycia (OS) – skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI=0,84-1,05.²³

Również czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku schematu pemetreksed + cisplatyna i 5,1 miesiąca w przypadku gemcytabina + cisplatyna (skorygowany HR=1,04; 95% CI=0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI=27,3-33,9) dla pemetreksed + cisplatyna i 28,2% (95% CI=25,0-31,4) dla gemcytabina + cisplatyna.²⁴

Warto podkreślić, że szczegółowa analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego. Największą korzyść z leczenia pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną obserwowano u pacjentów z rakiem gruczołowym (n=847, mediana OS 12,6 vs 10,9 miesiąca, skorygowany HR=0,84; 95% CI=0,71-0,99; p=0,033) oraz z rakiem wielkokomórkowym (n=153, mediana OS 10,4 vs 6,7 miesiąca, skorygowany HR=0,67; 95% CI=0,48-0,96; p=0,027).²⁵

Leczenie podtrzymujące

Skuteczność pemetreksedu w leczeniu podtrzymującym potwierdzono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie JMEN – wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, które porównywało skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n=441) z terapią polegającą na podawaniu placebo z BSC (n=222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB) lub uogólnionym (stadium IV) NDRP, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.²⁶

Wyniki wykazały statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (mediana 4,0 vs 2,0 miesiące, HR=0,60; 95% CI=0,49-0,73; p<0,00001). Mediana OS w całej populacji wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo (HR=0,79; 95% CI=0,65-0,95; p=0,01192).<sup data-drug="Pemetrexed Waverley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p 27

Podobnie jak w poprzednich badaniach, obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=430) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo (HR=0,47; 95% CI=0,37-0,60; p=0,00001), a mediana OS 15,5 vs 10,3 miesiąca (HR=0,70; 95% CI=0,56-0,88; p=0,002).²⁸

Badanie PARAMOUNT – wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, które porównywało skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z BSC (n=359) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z BSC (n=180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium IIIB) lub uogólnionym (stadium IV) NDRP o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.²⁹

Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (mediana 3,9 vs 2,6 miesiąca, HR=0,64; 95% CI=0,51-0,81; p=0,0002). Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 13,9 miesiąca w grupie otrzymującej pemetreksed i 11,0 miesięcy w grupie placebo (HR=0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195).³⁰

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach.³¹ Wynika to z faktu, że nowotwory, w których stosowany jest pemetreksed, rzadko występują w populacji pediatrycznej, a profil bezpieczeństwa leku nie został w pełni ustalony w tej grupie wiekowej.³²