Interakcje
Pazopanib

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib to inhibitor kinaz tyrozynowych, który podlega złożonym interakcjom z wieloma produktami leczniczymi. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku i optymalizacji terapii. Interakcje obejmują zarówno wpływ innych leków na farmakokinetykę pazopanibu, jak i wpływ pazopanibu na inne substancje lecznicze.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, przy mniejszym udziale izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. W związku z tym inhibitory i induktory enzymów CYP3A4 mogą istotnie modyfikować farmakokinetykę pazopanibu.² Ponadto pazopanib jest substratem białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co dodatkowo komplikuje profil interakcji lekowych.³

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do znaczącego wzrostu ekspozycji na pazopanib. Wykazano, że ketokonazol (400 mg raz na dobę przez 5 dni) zwiększa średnie wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% w porównaniu z monoterapią pazopanibem.⁴

Do silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie pazopanibu, należą:⁵

• Itrakonazol
• Klarytromycyna
• Atazanawir
• Indynawir
• Nefazodon
• Nelfinawir
• Rytonawir
• Sakwinawir
• Telitromycyna
• Worykonazol

⁶

Ponadto sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, również może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu.⁷

Lapatynib (1500 mg), będący substratem i słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp oraz silnym inhibitorem BCRP, w połączeniu z pazopanibem (800 mg) powoduje zwiększenie AUC(0-24) i Cmax pazopanibu o około 50-60%.⁸

Zalecenia dotyczące postępowania: Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli konieczne jest ich jednoczesne zastosowanie, dawka pazopanibu powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę. W razie wystąpienia działań niepożądanych można rozważyć dalszą redukcję dawki.⁹

Należy również unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i wybierać leki, które nie hamują tych transporterów lub hamują je tylko w minimalnym stopniu.¹⁰

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Podobnie silne induktory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję i dystrybucję pazopanibu, w tym na jego dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego.¹¹

Zalecenia: W przypadku konieczności zastosowania leków jednocześnie z pazopanibem, zaleca się wybór preparatów, które nie indukują CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub wywierają takie działanie w minimalnym stopniu.¹²

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Ponadto w badaniach in vitro zaobserwowano zdolność pazopanibu do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4.¹³

W badaniach klinicznych z pacjentami onkologicznymi stwierdzono, że pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę:

• Nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substrat CYP1A2), warfaryny (substrat CYP2C9) oraz omeprazolu (substrat CYP2C19)¹⁴
• Zwiększa o około 30% średnie wartości AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4)¹⁵
• Zwiększa o 33% do 64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6)¹⁶
• Powoduje zwiększenie AUC i Cmax paklitakselu (substrat CYP3A4 i CYP2C8) odpowiednio o 26% i 31%, gdy paklitaksel jest podawany w dawce 80 mg/m² p.c. raz na tydzień¹⁷

Metabolity pazopanibu (GSK1268992 i GSK1268997) mogą przyczyniać się do działania hamującego na BCRP, a sam pazopanib może hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym. Dlatego stosowanie pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp wymaga zachowania ostrożności.¹⁸

W badaniach in vitro pazopanib hamuje również:

• Ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1), co może wpływać na farmakokinetykę jego substratów, np. statyn¹⁹
• Transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową 1A1 (UGT1A1), co jest istotne przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tego enzymu, np. z SN-38 (aktywnym metabolitem irynotekanu)²⁰

Interakcje z irynotekanem

Jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z cetuksymabem (250 mg/m²) i irynotekanem (150 mg/m²) powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu). U pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 w porównaniu do pacjentów z allelem typu dzikiego.²¹ Należy jednak zaznaczyć, że genotyp UGT1A1 nie pozwala zawsze przewidzieć wpływu pazopanibu na dystrybucję SN-38.²²

Zalecenie: Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.²³

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny obserwuje się zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Metaanaliza danych z badań klinicznych wykazała, że aktywność AlAT przekraczająca trzykrotnie górną granicę normy (>3 x GGN) występowała u:

• 14% pacjentów (126 z 895) nieprzyjmujących statyn
• 27% pacjentów (11 z 41) jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038) ^{3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).”>24}

Zalecenia: Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny.²⁵

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi statynami (np. atorwastatyną, fluwastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną) powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane dotyczące ich wpływu na aktywność AlAT są ograniczone.²⁶

Wpływ pokarmu i pH soku żołądkowego na pazopanib

Wpływ pokarmu

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. W związku z tym pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.²⁷

Wpływ produktów zwiększających pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax). Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.²⁸

Zalecenia:

• Inhibitory pompy protonowej (PPI): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, zaleca się przyjmowanie pazopanibu wieczorem, bez jedzenia, równocześnie z inhibitorem pompy protonowej.²⁹
• Antagoniści receptora H2: Pazopanib należy przyjmować bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.³⁰
• Leki zobojętniające: Pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego.³¹

Interakcje z alkoholem

W dostępnej dokumentacji nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem. Biorąc jednak pod uwagę profil metaboliczny pazopanibu i jego wpływ na funkcję wątroby, należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie terapii pazopanibem.

Pazopanib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 w wątrobie, a jednocześnie może powodować hepatotoksyczność. Alkohol, również metabolizowany w wątrobie, może potęgować ryzyko uszkodzenia wątroby. Ponadto, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko hepatotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z symwastatyną, można przypuszczać, że alkohol mógłby również zwiększać to ryzyko.

Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia pazopanibem lub znaczne ograniczenie jego ilości, a także regularne monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów spożywających alkohol.

Tabela interakcji lekowych z pazopanibem