Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Pazopanib

Wpływ na wątrobę

Stosowanie pazopanibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, włącznie z przypadkami niewydolności wątroby zakończonymi zgonem. Podczas leczenia pazopanibem konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz systematyczne monitorowanie parametrów wątrobowych.¹²

Zalecenia dotyczące dawkowania

Dawkowanie pazopanibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powinno być dostosowane do stopnia zaburzeń:³

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka wynosi 800 mg na dobę.⁴
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 × do 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu.⁵
• Pazopanib nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona i wykazuje dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego.⁶

Monitorowanie czynności wątroby

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) i stężenia bilirubiny w surowicy. W większości przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny.⁷

Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy według następującego schematu:⁸

• przed rozpoczęciem leczenia
• w 3., 5., 7. i 9. tygodniu leczenia
• w 3. i 4. miesiącu leczenia
• w przypadkach uzasadnionych klinicznie
• okresową kontrolę należy kontynuować również po 4. miesiącu leczenia

Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 × GGN) do ciężkiego (> 8 × GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu.⁹

Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku.¹⁰

Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku wystąpienia hepatotoksyczności:¹¹

Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 × GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.¹²

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego).¹³

Postępowanie w nadciśnieniu

• Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego.¹⁴
• Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia.¹⁵
• Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) występuje najczęściej na początku leczenia – około 40% przypadków występuje do 9. dnia, a około 90% przypadków występuje w trakcie pierwszych 18 tygodni leczenia.¹⁶
• Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko, jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w oparciu o ocenę kliniczną).¹⁷
• Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu.¹⁸

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) po zastosowaniu pazopanibu.¹⁹

PRES/RPLS może objawiać się: bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.²⁰

U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.²¹

Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc

W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią.²²

Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc, a w przypadku ich wystąpienia należy zakończyć stosowanie pazopanibu.²³

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu.²⁴

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.²⁵

Ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF).²⁶

W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania.²⁷

Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.²⁸

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca

Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka.²⁹

99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca.³⁰

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności serca

U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje), zgodnie z potrzebą kliniczną.³¹

Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF.³²

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.³³

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów:³⁴

• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• stosujących leki przeciwarytmiczne
• stosujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotną istniejącą chorobą serca

W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznawanych za prawidłowe.³⁵

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny. Odnotowano również przypadki zgonów.³⁶

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.³⁷

Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.³⁸

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż powikłania te obserwowano zarówno w badaniach u pacjentów z RCC, jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).³⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (TMA).⁴⁰

U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów TMA obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.⁴¹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie.⁴²

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem.⁴³

Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:⁴⁴

• krwioplucie
• krwotok do mózgu
• istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.⁴⁵

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem.⁴⁶

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.⁴⁷

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną.⁴⁸

Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany.⁴⁹

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy.⁵⁰

Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania.⁵¹

Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać uważnej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami.⁵²

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu.⁵³

Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy.⁵⁴

Zespół rozpadu guza

Występowanie zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków śmiertelnych, było związane ze stosowaniem pazopanibu.⁵⁵

Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z:⁵⁶

• szybko rosnącymi guzami
• dużą masą guza
• zaburzeniami czynności nerek
• odwodnieniem

Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych.⁵⁷

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej.⁵⁸

Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej.⁵⁹

Zakażenia

Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.⁶⁰

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności. Dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.⁶¹

Dzieci i młodzież

Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni, pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.⁶²

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.⁶³

Interakcje

• Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib.⁶⁴
• Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁶⁵
• Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib.⁶⁶
• Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁶⁷
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.⁶⁸
• Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.⁶⁹