Właściwości farmakokinetyczne
Pazopanib

Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w leczeniu onkologicznym. Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały dokładnie zbadane zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) wynoszące około 19 ± 13 µg/ml osiągane jest po medianie czasu wynoszącej 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h). Wartości AUC_0-∞ kształtują się na poziomie około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne podawanie pazopanibu prowadzi do zwiększenia AUC_0-T od 1,23 do 4 razy. Co istotne, nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C_max przy podawaniu dawek większych niż 800 mg.¹

Spożycie pokarmu ma znaczący wpływ na ekspozycję na pazopanib. Podanie leku z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i C_max. Z tego powodu pazopanib należy przyjmować co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, aby zminimalizować zmienność wchłaniania.²

Istotne znaczenie ma również forma podania leku. Badania wykazały, że podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC_(0-72) o 46% i C_max około dwukrotnie, a także skrócenie t_max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wynika to ze zwiększonej dostępności biologicznej i szybkości wchłaniania pazopanibu po podaniu w formie rozkruszonej.³

Dystrybucja

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo wiązanie z białkami osocza przekracza 99%, przy czym nie wykazuje zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Badania in vitro wskazują, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie.⁴

Metabolizm

Metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. W wyniku procesu metabolizmu powstają cztery główne metabolity, które odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji leku w osoczu. Jeden z tych metabolitów wykazuje działanie hamujące na proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z siłą podobną do związku macierzystego, natomiast pozostałe metabolity są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Z tego powodu aktywność farmakologiczna pazopanibu zależy głównie od ekspozycji na substancję w postaci niezmienionej.⁵

Eliminacja

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim przez przewód pokarmowy, z kałem, natomiast przez nerki wydalone zostaje mniej niż 4% podanej dawki.<sup data-drug="Pazopanib STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 6

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na fakt, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów, wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku jest ograniczony. Badania z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, prowadzone u osób z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CL_CR) w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.⁷

Zgodnie z powyższymi danymi, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ doświadczenie ze stosowaniem pazopanibu w tej grupie pacjentów jest ograniczone.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu została dokładnie przebadana u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, co pozwoliło na opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania w poszczególnych grupach.

Łagodne zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 × górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) wartości C_max i AUC_(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg raz na dobę są podobne do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W tej grupie pacjentów zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.⁹

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 × do 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) wynosi 200 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów mediany wartości C_max i AUC_(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na profil bezpieczeństwa i tolerancji, zalecana dawka pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 200 mg raz na dobę. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby”>10}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN, niezależnie od aktywności AlAT) mediany wartości C_max i AUC_(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowiły jedynie około 18% i 15% odpowiednich wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 800 mg pazopanibu. Ze względu na znacząco zmniejszoną ekspozycję na lek oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT)”>11}

¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży, parametry farmakokinetyczne (C_max, T_max i AUC) były podobne do tych, jakie obserwowano wcześniej u pacjentów dorosłych leczonych dawką 800 mg pazopanibu. Wyniki tych badań wskazują na brak istotnych różnic w klirensie pazopanibu pomiędzy dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu normalizacji względem powierzchni ciała pacjentów.¹³