Właściwości farmakodynamiczne
Pazopanib

Mechanizm działania pazopanibu

Pazopanib jest podawanym doustnie, silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Substancja ta wykazuje aktywność wobec kilku kluczowych receptorów biorących udział w procesach angiogenezy i wzrostu nowotworów.¹

Pazopanib hamuje aktywność następujących receptorów kinaz tyrozynowych z określonymi wartościami IC₅₀:

• Receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1 – 10 nM
• Receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-2 – 30 nM
• Receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-3 – 47 nM
• Receptory płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α – 71 nM
• Receptory płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-β – 84 nM
• Receptor czynnika komórek macierzystych (c-KIT) – 74 nM

²

Aktywność w warunkach in vitro

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. Mechanizm ten stanowi podstawę działania przeciwnowotworowego substancji poprzez blokowanie szlaków sygnałowych zależnych od tych receptorów.³

Aktywność w warunkach in vivo

W warunkach in vivo pazopanib wykazuje złożony mechanizm działania skierowany przeciwko procesom angiogenezy i wzrostu nowotworów. Udowodniono, że substancja ta:

• Hamuje indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy
• Hamuje angiogenezę w różnych modelach zwierzęcych
• Hamuje wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów pochodzenia ludzkiego u myszy

⁴

Zahamowanie aktywności receptorów VEGFR-2 prowadzi do zmniejszenia neowaskularyzacji guza, co z kolei ogranicza dopływ tlenu i składników odżywczych do komórek nowotworowych. Podobnie, blokowanie szlaków sygnałowych zależnych od PDGFR i c-KIT wpływa na proliferację komórek nowotworowych oraz komórek podścieliska guza.⁵

Farmakogenomika pazopanibu

Przeprowadzono farmakogenetyczną meta-analizę danych pochodzących z 31 badań klinicznych, w których pazopanib podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Analiza ta dostarczyła istotnych informacji na temat związku między obecnością określonych wariantów genetycznych a bezpieczeństwem terapii pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu.”>6}

Wykazano, że podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczająca 5-krotność górnej granicy normy (stopień 3. wg NCI CTC) występowała u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01, podczas gdy u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu odsetek ten wynosił 10%. W analizowanej puli danych 133 z 2235 pacjentów (6%) było nosicielami allelu HLA-B*57:01. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>7}

Obserwacje te wskazują na istotną rolę predyspozycji genetycznych w występowaniu hepatotoksyczności podczas terapii pazopanibem. Obecność allelu HLA-B*57:01 może stanowić biomarker zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności wątroby u pacjentów leczonych pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>8}

Badania kliniczne pazopanibu w raku nerkowokomórkowym

Metodologia kluczowego badania klinicznego

Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Do badania włączono 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami, których przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.⁹

Głównym celem badania była ocena i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania odpowiedzi.¹⁰

Charakterystyka pacjentów

Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INFα. Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%).¹¹

U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze według kryteriów MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.¹²

U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i/lub węzły chłonne (54%).¹³

Wcześniejsze leczenie

W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat na bazie interferonu.¹⁴

W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i/lub zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo).¹⁵

Metodologia analizy wyników

Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego (PFS) została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).¹⁶