Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pazopanib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pazopanibu

Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego związku u ludzi.^{1 2}

Wpływ na tkanki i narządy w badaniach wielokrotnych dawek

W badaniach z podawaniem wielokrotnych dawek prowadzonych na gryzoniach, pazopanib wykazywał działanie na szereg tkanek, co było związane z jego mechanizmem działania polegającym na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) oraz zakłócaniu szlaków sygnalizacji zależnych od VEGF. Istotne jest, że większość tych efektów występowała przy stężeniach w osoczu niższych niż te uzyskiwane w warunkach klinicznych.³

Do tkanek i narządów, które wykazywały zmiany pod wpływem pazopanibu, należały:

• Kości
• Zęby
• Łożyska pazurów
• Narządy rozrodcze
• Tkanki hematologiczne
• Nerki
• Trzustka⁴

Odnotowano również inne skutki podania leku, takie jak:

• Zmniejszenie masy ciała
• Biegunki i/lub ogólne objawy chorobowe⁵

Te objawy były konsekwencją albo miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na pazopanib w obrębie błony śluzowej (obserwowane u małp), albo wynikały z działania farmakologicznego (obserwowane u gryzoni).⁶

W wątrobie samic myszy obserwowano proliferacyjne zmiany w postaci ognisk eozynofilii i gruczolaków po podaniu dawek prowadzących do ekspozycji 2,5 razy większej niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Badania toksyczności u młodych osobników

W badaniach toksyczności u młodych osobników zaobserwowano znaczące efekty po podaniu pazopanibu, które wskazują na szczególne ryzyko w populacji pediatrycznej. W szczególności:

• U szczurów karmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, odnotowano zgony oraz nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca. Efekty te występowały już przy ekspozycji stanowiącej zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie AUC).⁸
• U szczurów niekarmionych mlekiem matki, którym podawano lek w okresie od 21 do 62 dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁹

Istotne jest podkreślenie, że u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów. U młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie AUC) obserwowano następujące zmiany:

• Zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn)
• Łamliwość kości
• Przebudowa zębów¹⁰

Wpływ na reprodukcję, płodność i działania teratogenne

Badania wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne, nawet przy podawaniu szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Zaobserwowane działania na reprodukcję obejmowały:¹¹

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia¹²

U gryzoni odnotowano dodatkowo:

• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• Zwiększenie liczby torbieli
• Zanik jajników¹³

W badaniach oceniających wpływ pazopanibu na płodność samców szczura, nie stwierdzono, aby wywierał on bezpośrednie działanie na krycie lub płodność. Jednakże zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Zmniejszenie ruchliwości plemników
• Obniżenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach¹⁴

Efekty te występowały po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC).¹⁵

Potencjał genotoksyczny

Pazopanib nie wykazywał działania genotoksycznego w standardowych testach oceniających uszkodzenia materiału genetycznego:

• Test Amesa (ocena mutacji genowych)
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura¹⁶

Natomiast syntetyczny produkt pośredni występujący w procesie produkcji pazopanibu, który obecny jest również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, ale okazał się genotoksyczny w dwóch innych testach:

• Badanie na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy¹⁷

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnich badaniach oceniających potencjał rakotwórczy pazopanibu odnotowano:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów¹⁸

Istotne jest, że ze względu na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że obserwacje te nie wskazują na zwiększone ryzyko rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.¹⁹