Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania anagrelidu

Substancja czynna anagrelid została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te koncentrowały się głównie na ocenie toksyczności wielokrotnych dawek, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w różnych aspektach badań laboratoryjnych i doświadczalnych.

Badania toksyczności wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym anagrelidu psom zaobserwowano specyficzne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Po podaniu dawek wynoszących 1 mg/kg mc./dobę lub większych u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Co istotne, zaobserwowano różnice w podatności na działanie toksyczne pomiędzy płciami – samce psów były bardziej wrażliwe na te efekty niż samice.^{1 2}

Określono poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania toksycznego (NOEL – no observed effect level) dla samców psów, który wynosił 0,3 mg/kg mc./dobę. Dawka ta odpowiada 0,1-krotności wartości AUC u ludzi dla anagrelidu oraz metabolitu BCH24426, a także 1,6-krotności wartości AUC dla metabolitu RL603, po podaniu anagrelidu w dawce 2 mg na dobę u ludzi.^{3 4}

Według danych z produktu Anagrelide Nordic, dawka 1 mg/kg mc. na dobę lub większa u psów (od 12 do 16 razy większa niż maksymalna dawka lecznicza u ludzi) powodowała podobne zmiany w sercu, jak obserwowano w innych badaniach przedklinicznych.⁵

Wpływ na reprodukcję

Płodność

Przeprowadzono szereg badań dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u zwierząt laboratoryjnych. U samców szczurów anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg mc./dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazywał wpływu na płodność i reprodukcję. ^{1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję.”>6 1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję.”>7}

Odmienne wyniki uzyskano natomiast u samic szczurów. Przy dawkach 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.^{8 9}

W przypadku dawki określonej jako NOEL dla tego działania niepożądanego (10 mg/kg mc./dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio 143-, 12- i 11-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.^{10 11}

Rozwój zarodkowo-płodowy

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów i królików wykazały, że stosowanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic wiązało się ze zwiększoną częstością występowania resorpcji zarodków i obumierania płodów.^{12 13}

W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego przeprowadzonym na samicach szczurów, doustnie podawany anagrelid w dawkach ≥ 10 mg/kg mc./dobę powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak to działanie nie miało charakteru działania niepożądanego.^{14 15}

Dla dawki NOEL (3 mg/kg mc./dobę) w tym badaniu, wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio 14-, 2- i 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.^{16 17}

Badania na sukach wykazały, że podanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc. wydłużało poród i zwiększało śmiertelność płodów.^{18 19}

Dla dawki NOEL (30 mg/kg mc./dobę) w tym badaniu, wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio 425-, 31- i 13-krotnie więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu doustnym anagrelidu w dawce 2 mg na dobę.^{20 21}

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania potencjału genotoksycznego anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych.^{22 23}

Zgodnie z danymi z charakterystyki produktu leczniczego Thromboreductin, anagrelid nie wykazywał działania mutagennego w trzech doświadczeniach in vitro oraz in vivo, chociaż zaznaczono, że wyniki te nie są jednoznaczne ze względu na możliwość tworzenia się odmiennych metabolitów u ludzi niż w standardowych testach.²⁴

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zarówno zmiany nowotworowe, jak i nienowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu.^{25 26}

Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w porównaniu z grupą kontrolną u samców szczurów otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥ 3 mg/kg mc./dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc./dobę i większe.^{27 3 mg/kg na dobę) i samic otrzymujących dawki 10 mg/kg mc. na dobę i większe.”>28}

Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg mc./dobę) odpowiadała 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.^{29 30}

Dodatkowo u samic szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc./dobę zaobserwowano występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego, które mogą być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1.^{31 32}

Dawka 30 mg/kg mc./dobę u samic odpowiadała 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę.^{33 34}

³⁵

Badania dodatkowe

Warto zauważyć, że w ramach badań produktu Thromboreductin przeprowadzono ocenę toksyczności ostrej oraz przewlekłej u różnych gatunków zwierząt, w tym u myszy, szczurów, psów i małp. Ze względu na to, że działanie anagrelidu zmniejszające liczbę płytek krwi nie może być w pełni odtworzone u zwierząt doświadczalnych z powodu braku lub niewystarczającego metabolizmu substancji czynnej, wyniki tych badań mają ograniczoną wartość dla interpretacji bezpieczeństwa stosowania anagrelidu.³⁶

W badaniach toksyczności ostrej dawki 2500 mg/kg mc., 1500 mg/kg mc. i 200 mg/kg mc. podawane odpowiednio myszom, szczurom i małpom nie powodowały śmierci zwierząt.³⁷

Ważnym aspektem jest również wciąż nierozstrzygnięta kwestia potencjalnego działania teratogennego anagrelidu. Badania teratogennego i odmiennego niż teratogenne działania przeprowadzono na szczurach, a także wykonano badania segmentu I, II i III na różnych gatunkach. W badaniach tych nie uzyskano jednoznacznych dowodów działania teratogennego.³⁸