Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelid

Mechanizm działania anagrelidu

Anagrelid jest substancją czynną stosowaną w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych, zwłaszcza w nadpłytkowości samoistnej (NS). Dokładny mechanizm działania anagrelidu, powodujący zmniejszenie liczby płytek krwi, nie został w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano, że substancja ta wpływa na proces megakariocytopoezy na różnych etapach.^{1 2}

Wpływ na czynniki transkrypcyjne

W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe wykazano, że anagrelid hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, takich jak GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. Zahamowanie ekspresji tych czynników prowadzi bezpośrednio do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.^{3 4}

Wpływ na dojrzewanie megakariocytów

W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi zachodzi poprzez kilka mechanizmów:

• Opóźnienie dojrzewania megakariocytów⁵
• Zmniejszenie rozmiarów megakariocytów⁶
• Zmniejszenie ploidii megakariocytów⁷

Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego pobranych od pacjentów leczonych anagrelidem. Wykazano, że te efekty występują głównie w pomitotycznej fazie dojrzewania megakariocytów.⁸

Działanie na fosfodiesterazy

Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).^{9 10} W dużych dawkach nieterapeutycznych anagrelid hamuje fosfodiesterazę c-AMP oraz indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów.¹¹

Swoistość gatunkowa działania

Warto zaznaczyć, że mechanizm działania anagrelidu wykazuje swoistość gatunkową względem ludzi. Nie ma danych dotyczących działania obniżającego liczbę płytek krwi w żadnym doświadczalnym modelu zwierzęcym. Dlatego zakłada się, że anagrelid działa za pośrednictwem metabolitu, który powstaje wyłącznie w organizmie człowieka.^{12 13}

Skuteczność kliniczna anagrelidu

Skuteczność kliniczna anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi została dokładnie zbadana w szeregu badań klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty dotyczące skuteczności tej substancji w różnych grupach pacjentów.

Badania kliniczne oceniające skuteczność

Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oceniano w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) z udziałem ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi.^{14 15}

U pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź definiowano jako:

• Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l¹⁶
• lub zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową¹⁷
• i utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie¹⁸

W powyższych badaniach klinicznych czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni.¹⁹ Należy podkreślić, że nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie incydentów zakrzepowo-krwotocznych.²⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Anagrelid był również badany w populacji pediatrycznej. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w tym pacjentów uprzednio nieleczonych anagrelidem oraz otrzymujących anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania), mediana liczby płytek u pacjentów zmniejszyła się do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia.²¹

W analizach danych z rejestrów dotyczących nadpłytkowości samoistnej u dzieci i młodzieży stwierdzono, że:

• Mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od momentu rozpoznania i utrzymywała się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów (4 dzieci, 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) leczonych anagrelidem²²
• We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat²³

Średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów z nadpłytkowością samoistną we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży była wysoce zmienna. Z dostępnych danych wynika, że:

• Pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli²⁴
• W przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, 0,5 mg na dobę²⁵
• U wszystkich pacjentów z grupy dzieci i młodzieży konieczne jest staranne dopasowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta²⁶

Wpływ anagrelidu na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ anagrelidu na układ sercowo-naczyniowy, a w szczególności na częstość akcji serca i odstęp QTc, został dokładnie zbadany w specjalnie zaprojektowanych badaniach klinicznych.

Wpływ na częstość akcji serca

Wpływ anagrelidu podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.²⁷

Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą wartością obserwowaną w okresie, kiedy produkt występował w najwyższym stężeniu we krwi.²⁸ Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała:

• Po 2 godzinach od podania dawki 0,5 mg i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę²⁹
• Po 2 godzinach od podania dawki 2,5 mg i wynosiła +29,1 uderzeń na minutę³⁰

Wpływ na odstęp QTc

Zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca.³¹ Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym według wzoru Fridericia) wynosiła:

• +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg³²
• +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg³³

Wpływ na inne parametry hematologiczne

Anagrelid podawany w dawkach terapeutycznych nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia. Obserwowano natomiast niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych.^{34 35}

Podawanie anagrelidu w dużych dawkach nieterapeutycznych może dodatkowo hamować indukowaną przez ADP i kolagen agregację trombocytów, co ma związek z jego działaniem jako inhibitora fosfodiesterazy.³⁶

Charakterystyka farmakodynamiczna anagrelidu

Anagrelid należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35.^{37 38}

Jest to substancja czynna wykazująca zależne od dawki działanie zmniejszające liczbę płytek krwi, co jest wykorzystywane w leczeniu pacjentów z nadpłytkowością samoistną i innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi. Anagrelid charakteryzuje się swoistym mechanizmem działania, który wpływa na proces megakariocytopoezy poprzez hamowanie ekspresji kluczowych czynników transkrypcyjnych oraz modyfikację dojrzewania megakariocytów.³⁹

Wyróżniający się profilem farmakodynamicznym anagrelidu jest jego działanie inhibicyjne na fosfodiesterazę III cAMP, co może przyczyniać się do obserwowanych efektów sercowo-naczyniowych, zwłaszcza przy wyższych dawkach.⁴⁰