Właściwości farmakokinetyczne
Anagrelid

Właściwości farmakokinetyczne anagrelidu

Anagrelid jest substancją stosowaną w leczeniu nadpłytkowości samoistnej (NS), wykazującą specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne dla zrozumienia jego działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie procesów, jakim podlega anagrelid w organizmie.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym anagrelidu u ludzi wchłanianie z przewodu pokarmowego jest znaczące i wynosi co najmniej 70-75%. U pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują stosunkowo szybko, około 1 godziny po podaniu.¹²

Spożywanie pokarmu ma wpływ na parametry farmakokinetyczne anagrelidu, co potwierdzają dane pochodzące od zdrowych ochotników. Przyjęcie pokarmu zmniejsza maksymalne stężenie (Cmax) anagrelidu o 14%, jednak zwiększa pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o 20%. Dodatkowo, pokarm zmniejsza Cmax aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, o 29%, nie wpływając jednocześnie na AUC tego metabolitu.³

W przypadku preparatu Anagrelide Nordic zaobserwowano opóźniony czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax), a także zmniejszone Cmax i AUC w porównaniu z innym produktem leczniczym zawierającym anagrelid. To opóźnione działanie substancji czynnej może być przyczyną innego profilu działań niepożądanych, jednak nie wpływa znacząco na biodostępność i aktywność kliniczną.⁴

Równoczesne przyjęcie pokarmu może opóźnić wchłanianie anagrelidu z przewodu pokarmowego, a wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu może zostać opóźnione nawet o 2 godziny. Jednak fakt ten nie ma znaczącego wpływu na biodostępność i aktywność kliniczną leku.⁵

Dystrybucja

Anagrelid charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 120 l/kg, co wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w organizmie. Dystrybucja substancji do różnych kompartmentów oraz stopień wiązania z białkami osocza nie zostały dokładnie określone.⁶⁷

Metabolizm

Anagrelid podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie przez enzym CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który następnie jest dalej metabolizowany przez ten sam enzym do nieaktywnego metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny.⁸

Warto zauważyć, że 3-hydroksyanagrelid, podobnie jak anagrelid, wpływa na wytwarzanie megakariocytów i wykazuje silniejsze działanie hamujące fosfodiesterazę III.⁹

Badano wpływ omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetykę anagrelidu u 20 zdrowych osób dorosłych po wielokrotnym podaniu dawki 40 mg raz na dobę. Wyniki wykazały, że w obecności omeprazolu, wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) i Cmax anagrelidu zmniejszyły się odpowiednio o 27%, 26% i 36%. Odpowiednie wartości dla 3-hydroksyanagrelidu zmniejszyły się odpowiednio o 13%, 14% i 18%.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi około 1,3 godziny. Dzięki tak krótkiemu okresowi półtrwania nie obserwuje się kumulacji anagrelidu w osoczu podczas długotrwałego stosowania.¹¹

W odniesieniu do wydalania, mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci niezmienionego anagrelidu. Główny metabolit, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina, jest wydalany z moczem, a średni odzysk tej substancji wynosi od 18% do 35% podanej dawki.¹²

Z badań z użyciem anagrelidu znakowanego 14C wynika, że 75% radioaktywności wydala się w ciągu 6 dni w moczu, natomiast 10% wydala się z kałem.¹³

Doświadczenia kliniczne wskazują, że po zaprzestaniu leczenia liczba płytek powraca do stanu przed leczeniem w ciągu 4 do 8 dni, co potwierdza krótki czas działania leku i brak kumulacji.¹⁴

Uzyskane wyniki badań nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.¹⁵

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek od 0,5 mg do 2 mg stwierdzono liniową zależność stężenia anagrelidu od podanej dawki, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia w osoczu proporcjonalny do zastosowanej dawki.¹⁶¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (w przedziale wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano anagrelid na czczo, wskazują na wyższe narażenie na substancję aktywną w tej grupie wiekowej. Ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, mierzona parametrami Cmax i AUC, była zazwyczaj większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.¹⁸

Obserwowano także tendencję do wyższego, znormalizowanego względem dawki, narażenia na czynny metabolit anagrelidu.¹⁹²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w podeszłym wieku z NS (przedział wieku od 65 do 75 lat) w porównaniu z danymi pochodzącymi od dorosłych pacjentów (przedział wieku od 22 do 50 lat) wskazują na znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych. U pacjentów w podeszłym wieku wartości Cmax oraz AUC anagrelidu były odpowiednio o 36% i 61% wyższe niż u młodszych osób dorosłych.²¹

Jednocześnie Cmax oraz AUC aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, były odpowiednio niższe o 42% i 37% u pacjentów w podeszłym wieku.²²

Różnice te prawdopodobnie wynikają ze zmniejszonego metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksyanagrelidu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę u osób w podeszłym wieku.²³²⁴

²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zgodnie z opublikowanymi danymi, ekspozycja na anagrelid jest ośmiokrotnie większa u pacjentów ze średniego stopnia zaburzeniami czynności wątroby.²⁶ Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na konieczność dostosowania dawki i ścisłego monitorowania pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas terapii anagrelidem.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne wskazują na znaczące interakcje anagrelidu z substancjami wpływającymi na aktywność enzymu CYP1A2. Przykładowo, omeprazol (induktor CYP1A2) w dawce 40 mg raz na dobę powoduje zmniejszenie wartości AUC(0-∞), AUC(0-t) oraz Cmax anagrelidu odpowiednio o 27%, 26% i 36%. Analogicznie, wartości parametrów farmakokinetycznych dla 3-hydroksyanagrelidu ulegają zmniejszeniu o 13%, 14% i 18%.²⁷