Właściwości farmakokinetyczne
Zylena 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (produkt leczniczy Zylena) wykazuje biorównoważność w stosunku do formy powlekanej, charakteryzując się podobną szybkością i stopniem wchłaniania. Dlatego tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej mogą być stosowane zamiennie z tabletkami powlekanymi, zapewniając identyczny efekt terapeutyczny.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym olanzapina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie 5-8 godzin od przyjęcia leku. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków. Do tej pory nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu olanzapina wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza – około 93% substancji czynnej pozostaje związane w zakresie stężeń terapeutycznych od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może mieć znaczenie przy interpretacji stężeń terapeutycznych oraz potencjalnych interakcjach z innymi lekami.³

Metabolizm

Olanzapina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie zachodzą dwa główne szlaki biotransformacji: sprzęganie oraz utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym. W procesie metabolizmu olanzapiny istotną rolę odgrywają cytochromy P450, szczególnie CYP1A2 oraz CYP2D6, które uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością biologiczną niż związek macierzysty. Działanie farmakologiczne preparatu zależy więc głównie od stężenia niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku i płci pacjenta. Parametr ten determinuje częstotliwość dawkowania i czas potrzebny do osiągnięcia stanu stacjonarnego.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z populacją osób młodszych. Średni okres półtrwania ulega wydłużeniu z 33,8 godzin u osób młodszych do 51,8 godzin u seniorów. Równocześnie klirens leku zmniejsza się z 18,2 L/h do 17,5 L/h. Pomimo tych różnic, zakres zmienności parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach 5-20 mg/dobę, nie stwierdzono specyficznych zdarzeń niepożądanych związanych z wiekiem, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa leku w tej grupie wiekowej.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania wykazały różnice w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny zależne od płci. U kobiet średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy (36,7 godzin) niż u mężczyzn (32,3 godziny). Podobnie klirens leku jest zmniejszony u kobiet (18,9 L/h) w porównaniu z mężczyznami (27,3 L/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869). Oznacza to, że różnice farmakokinetyczne związane z płcią nie przekładają się na istotne klinicznie różnice w tolerancji leczenia.⁷

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min) nie obserwuje się istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi odpowiednio 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, przy klirensie leku odpowiednio 21,2 L/h i 25,0 L/h. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Te dane wskazują, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek może nie być konieczna, jednak decyzję należy podejmować indywidualnie, uwzględniając całościowy stan kliniczny pacjenta.<sup data-drug="Zylena" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Farmakokinetyka w niewydolności wątroby

W niewielkim badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny uczestniczyło 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (5 osób w stopniu A i 1 osoba w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh). Wykazano, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby występuje niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Należy jednak zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na znany wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu znacząco wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 h vs 30,4 h) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 L/h vs 27,7 L/h). Oznacza to, że u osób palących może występować niższe stężenie leku we krwi przy tej samej dawce, co potencjalnie może wpływać na skuteczność terapii. Fakt ten powinien być brany pod uwagę przy dawkowaniu leku oraz ocenie odpowiedzi terapeutycznej.¹⁰

Łączny wpływ czynników demograficznych

Podsumowując wpływ różnych czynników demograficznych na farmakokinetykę olanzapiny, można stwierdzić, że klirens osoczowy jest mniejszy u:

• osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych – z powodu fizjologicznego zmniejszenia funkcji wątroby wraz z wiekiem
• kobiet w porównaniu do mężczyzn – ze względu na różnice w metabolizmie wątrobowym
• osób niepalących w porównaniu do palących – brak indukcji enzymów wątrobowych

Mimo tych różnic, zakres wpływu wieku, płci czy palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co oznacza, że indywidualna odpowiedź na lek może być bardziej zróżnicowana niż wynikałoby to z przynależności do określonej grupy demograficznej.¹¹

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych w różnych grupach etnicznych, obejmujących osoby rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi populacjami. Oznacza to, że dawkowanie olanzapiny nie wymaga dostosowania ze względu na pochodzenie etniczne pacjenta, co ułatwia stosowanie leku w wieloetnicznych populacjach.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) jest generalnie podobna do obserwowanej u osób dorosłych, jednak istnieją pewne różnice, które należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży niż u dorosłych. Do czynników wpływających na tę różnicę można zaliczyć:

• mniejszą średnią masę ciała młodzieży – co przy tej samej dawce prowadzi do wyższego stężenia leku w przeliczeniu na kilogram masy ciała
• mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży – brak indukcji enzymów wątrobowych przez składniki dymu tytoniowego skutkuje wolniejszym metabolizmem leku

Te demograficzne różnice mogą odpowiadać za zwiększoną ekspozycję na olanzapinę obserwowaną u młodzieży, co może wpływać na profil skuteczności i bezpieczeństwa leku w tej grupie wiekowej.¹³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych olanzapiny w różnych grupach pacjentów