Właściwości farmakodynamiczne leku Zylena

Olanzapina, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Zylena (dostępnych w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, a dokładniej do podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Lek posiada przypisany kod ATC: N05AH03, który jednoznacznie klasyfikuje go w międzynarodowym systemie klasyfikacji leków.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Olanzapina wykazuje złożony profil farmakodynamiczny, działając jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój. Ta wielokierunkowa aktywność wynika z oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:

• Receptorów serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych: M1-M5
• Receptorów α1-adrenergicznych
• Receptorów histaminowych H1

Ten szeroki profil receptorowy przekłada się na złożony mechanizm działania leku, który został potwierdzony w badaniach behawioralnych na modelach zwierzęcych.³

Wyniki badań przedklinicznych

W badaniach in vitro olanzapina wykazała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Tę selektywność potwierdzono również w badaniach in vivo, gdzie obserwowano silniejszą aktywność leku wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2.⁴

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji o selektywności działania olanzapiny na określone szlaki neuronalne. Wykazano, że olanzapina wybiórczo redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), jednocześnie wywierając minimalny wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za kontrolę czynności motorycznych. Ta selektywność działania ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ pozwala na uzyskanie efektu przeciwpsychotycznego przy mniejszym ryzyku wywoływania zaburzeń motorycznych.⁵

W modelach behawioralnych olanzapina wykazywała działanie przeciwpsychotyczne już w dawkach niższych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na potencjalne działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną. Jest to istotna cecha, odróżniająca olanzapinę od niektórych klasycznych leków przeciwpsychotycznych. Ponadto, w odróżnieniu od innych leków z tej grupy, olanzapina wykazuje również właściwości anksjolityczne (przeciwlękowe) w specyficznych testach behawioralnych.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Dwa kontrolowane placebo badania oraz dwa z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, u których występowały zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, wykazały istotną statystycznie większą poprawę w zakresie obu grup objawów podczas leczenia olanzapiną.⁷

Szczególnie ważne są wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały również objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).⁸

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W leczeniu manii lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, olanzapina wykazała przewagę nad placebo oraz porównywalną skuteczność z innymi standardowymi metodami leczenia. Po trzech tygodniach terapii olanzapina była bardziej skuteczna niż placebo i walproinian sodu w redukcji objawów maniakalnych.⁹

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała podobną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów, u których osiągnięto remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

W przypadku terapii skojarzonej, u pacjentów już leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem, ocenianej po 6 tygodniach leczenia.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną. Po randomizacji do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, którym był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono również statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu nawrotom zarówno epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych.¹²

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, pacjentów następnie randomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. W tym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w stosunku do litu w kontekście głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹³

Przeprowadzono również 18-miesięczne badanie u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem). W tym badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie). Badania te objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych, od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁵

Ważne jest, aby zwrócić uwagę na szczególne aspekty bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. U młodzieży leczonej olanzapiną obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych były bardziej znaczące – dotyczyło to stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz stężenia prolaktyny.¹⁶

Dane dotyczące utrzymywania się tych zmian oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży są ograniczone. Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leku w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania produktu u młodzieży pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷