Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zylena 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny, zawartej w preparacie Zylena, opierają się na szeregu badań toksykologicznych obejmujących ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i karcynogennego. Badania te dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.^„1

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym pojedynczej dawki olanzapiny obserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne oraz ślinotok. U myszy średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała, natomiast u szczurów była nieco niższa – około 175 mg/kg masy ciała. Zaobserwowano również zahamowanie przyrostu masy ciała u badanych gryzoni.^„2

Psy wykazywały dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u psów obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.^„3

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy to: zahamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań stwierdzono rozwój tolerancji na efekt hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy stosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.^„4

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny. Efekty te obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.^„5

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów odnotowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Jednak istotne jest, że nie znaleziono dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.^„6

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawce 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Ważne jest podkreślenie, że u psów z cytopenią nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.^„7

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach wpływu olanzapiny na reprodukcję nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty u szczurów, takie jak sedacja, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.^„8

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.^„9

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Olanzapina została przebadana pod kątem potencjalnego działania mutagennego i karcynogennego. W pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo, olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.^„10

Badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.^„11