Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna leku Zofran Zydis, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3, stosowanych jako leki przeciwwymiotne i zapobiegające nudnościom (kod ATC: A 04AA01). Jest to silny, wybiórczy antagonista receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT3), działający zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie jest w pełni poznany, to opiera się on na blokowaniu specyficznych receptorów serotoninowych. Promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez aktywację receptorów 5-HT3 na dośrodkowych włóknach nerwu błędnego. Ondansetron blokuje ten proces, hamując inicjację odruchu wymiotnego.²

Dodatkowo, pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, zlokalizowanej na dnie IV komory mózgu, co prowadzi do wymiotów również na drodze pobudzenia ośrodkowego. Antagonistyczne działanie ondansetronu na receptory 5-HT3 w obydwu tych obszarach przyczynia się do jego skuteczności przeciwwymiotnej.³

W przypadku wymiotów okresu okołooperacyjnego mechanizm działania ondansetronu nie jest jednoznacznie określony, jednak prawdopodobnie nie różni się istotnie od mechanizmu opisanego powyżej. Warto zauważyć, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy pozostaje nieustalona.⁴

Wpływ na odstęp QTc

Przeprowadzono szczegółowe badanie oceniające wpływ ondansetronu na odstęp QTc w zapisie elektrokardiograficznym. Było to badanie wykonane metodą podwójnie ślepej próby, randomizowane, kontrolowane placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), w układzie naprzemiennym (crossover), z udziałem 58 zdrowych dorosłych osób obojga płci. Podawano ondansetron w dawkach 8 mg lub 32 mg w postaci 15-minutowej infuzji dożylnej.⁵

Wyniki badania wykazały, że po zastosowaniu dawki 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec. Natomiast po zastosowaniu dawki 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF wyniosła 5,8 (7,8) msec. W badaniu nie zanotowano pomiarów większych niż 480 msec i wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 msec. Nie zaobserwowano również istotnych zmian w odstępach PR ani zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.⁶

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Nudności oraz wymioty wywołane chemioterapią

Skuteczność ondansetronu w populacji pediatrycznej została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006) porównano dwa schematy dawkowania ondansetronu. Pacjenci otrzymywali albo ondansetron w dawce 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, albo ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 3 dni.⁷

Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii, w którym objawy były najbardziej nasilone, uzyskano u 49% pacjentów w grupie otrzymującej schemat z dawką 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie oraz u 41% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między obiema grupami.⁸

W kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (S3AB4003) z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, wykazano wysoką skuteczność ondansetronu w skojarzeniu z deksametazonem. Całkowite zahamowanie wymiotów w dniu chemioterapii z najbardziej nasilonymi objawami osiągnięto u:⁹

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie¹⁰
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii¹¹

Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w postaci syropu w dawce 4 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Również w tym badaniu nie stwierdzono różnic w częstości występowania ani rodzaju działań niepożądanych między grupami.¹²

W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej (S3A40320) oceniano skuteczność ondansetronu u 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu dożylnie, każda po 0,15 mg/kg mc., w schemacie: pierwsza dawka 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne dawki cztery oraz osiem godzin po podaniu pierwszej. Całkowite zahamowanie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹³

W innym otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239) oceniano ondansetron podawany dzieciom w schemacie: najpierw pojedyncza dawka dożylna 0,15 mg/kg mc., a następnie doustnie dwie dawki – u dzieci <12 lat po 4 mg, u dzieci ≥12 lat po 8 mg (łączna liczba pacjentów n=28). Całkowite zahamowanie wymiotów osiągnięto u 42% pacjentów.¹⁴

Nudności i wymioty okresu pooperacyjnego

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom okresu pooperacyjnego oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek z uwzględnieniem wieku ciążowego ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli zaplanowany zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym oraz uzyskali ocenę w klasyfikacji ASA ≤ III.¹⁵

Ondansetron podawano w pojedynczej dawce 0,1 mg/kg mc. w ciągu pięciu minut od wprowadzenia do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których w ciągu okresu obserwacji trwającego 24 godziny wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów, był znacząco mniejszy w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu z grupą placebo (28%), co stanowi statystycznie istotną różnicę (p<0,0001).¹⁶

Przeprowadzono również cztery badania metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 1469 pacjentów obu płci w wieku od 2 do 12 lat, poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie jedną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów z masą ciała ≤40 kg lub 4 mg dla pacjentów z masą ciała >40 kg; n=735) lub do grupy placebo (n=734). Badany lek podawano we wstrzyknięciu trwającym co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po wprowadzeniu do znieczulenia.¹⁷

Ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w porównaniu z placebo. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w poniższej tabeli.¹⁸

CR = bez wymiotów, doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub odstawienia.¹⁹