Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zali

Dane przedkliniczne dotyczące dabigatranu eteksylanu oparte na standardowych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnej dawki oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Poniższe informacje szczegółowo przedstawiają dostępne dane przedkliniczne istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tego leku¹.

Wpływ toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowano efekty, które wynikały przede wszystkim z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Obserwowane zmiany były bezpośrednio związane z mechanizmem działania leku jako inhibitora krzepnięcia krwi².

Wpływ na płodność i rozrodczość

Przeprowadzone badania wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg, co odpowiada ekspozycji 5-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów³.

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na szczurach i królikach zaobserwowano, że po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawki od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) występowało zmniejszenie masy ciała płodów oraz obniżenie ich przeżywalności. Dodatkowo stwierdzono zwiększoną liczbę wad rozwojowych płodów⁴.

Badania pre- i postnatalne

W badaniach oceniających rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów przy ekspozycji na dawki toksyczne dla samic, które były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów⁵.

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności u młodych szczurów Han Wistar, które wykazały, że umieralność była związana z epizodami krwawienia. Incydenty te występowały przy poziomach ekspozycji podobnych do tych, przy których krwawienie obserwowano również u dorosłych zwierząt. Uznano, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność związana jest z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego⁶.

Warto podkreślić, że dane z badań toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności w porównaniu do osobników dorosłych⁷.

Badania rakotwórczości

W badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy nie stwierdzono żadnych dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te prowadzono przy maksymalnych dawkach do 200 mg/kg, co świadczy o braku potencjału rakotwórczego substancji czynnej⁸.

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa ekologicznego istotna jest informacja, że dabigatran, będący aktywną cząsteczką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co należy uwzględnić przy utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego⁹.