Właściwości farmakokinetyczne
Zali 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylany, substancja czynna produktu leczniczego Zali, po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu leczniczego Zali wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny i wchłanianie

Profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu po doustnym podaniu produktu Zali u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

W warunkach pooperacyjnych obserwuje się odmienną charakterystykę wchłaniania leku. Badania wykazały, że po 1-3 godzinach od zabiegu chirurgicznego wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie i bez wysokich wartości maksymalnego stężenia. W tym okresie lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co związane jest z wpływem takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci preparatu.³

Warto zaznaczyć, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od podania.⁴

Istotne jest, że pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Wartości Cmax i AUC wykazują proporcjonalność względem zastosowanej dawki leku.⁵

Na biodostępność dabigatranu eteksylanu znacząco wpływa integralność kapsułki. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może zwiększyć biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym nawet o 75% po dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z preparatem w postaci kapsułek. Z tego względu w praktyce klinicznej należy zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji leku waha się od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm

Badania nad metabolizmem i wydalaniem dabigatranu, przeprowadzone z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie po podaniu dożylnym u zdrowych mężczyzn, wykazały, że lek wydala się głównie z moczem (85% podanej dawki), podczas gdy z kałem uległo wydaleniu 6% dawki. Całkowity stopień odzysku radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania wahał się od 88 do 94% podanej dawki.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu, tworząc czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywane były jedynie przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Eliminacja dabigatranu z osocza następuje zgodnie z modelem dwuwykładniczym, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie jest zależny od dawki.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania dabigatranu, co przedstawiono szczegółowo w tabeli poniżej.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania kliniczne fazy I wykazały, że całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹³

U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹⁴

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), otrzymujących dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano średnią geometryczną minimalnego stężenia wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%), mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%), mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki.¹⁵

Przeprowadzono również badania oceniające klirens dabigatranu podczas hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu wynoszącym 700 mL/min oraz tempie przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min. W wyniku hemodializy usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuniętej podczas dializy była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszało się wraz ze spadkiem stężenia leku w osoczu, a sama dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁶

Warto zwrócić uwagę na wyniki kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania dabigatranu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, u 45,8% pacjentów wartość CrCL wynosiła >50-<80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/min).^50-17
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. Łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-80 mL/min. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>18}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/min i 99,7 mL/min. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/min.^50-19

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I u pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.²⁰

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został również potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.<sup data-drug="Zali" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 21

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²²

Wpływ masy ciała

U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg zaobserwowano minimalne stężenia dabigatranu o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Zdecydowana większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, u których nie występowały znaczące różnice w stężeniach leku.^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i 23} Należy zaznaczyć, że dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.<sup data-drug="Zali" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 24

Wpływ płci

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków odnotowano minimalne stężenia dabigatranu średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Pomimo to, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.²⁵

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁶

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat, 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z ŻChZZ.<sup data-drug="Zali" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 27

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono istotnych interakcji między dabigatranem a takimi substancjami czynnymi jak atorwastatyna (substrat CYP3A4), digoksyna (substrat białka transportowego P-gp) oraz diklofenak (substrat CYP2C9).²⁸