Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Produkt leczniczy Torendo Q-Tab w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z produktem leczniczym Torendo w postaci tabletek powlekanych. Należy zaznaczyć, że rysperydon podlega metabolizmowi do 9-hydroksyrysperydonu, który charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakologicznymi jak związek macierzysty.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi w czasie 1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%). Warto podkreślić, że względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem. Obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co pozwala na stosowanie rysperydonu zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich. U większości pacjentów stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany w ciągu jednego dnia, natomiast stan stacjonarny 9-hydroksyrysperydonu wymaga dłuższego czasu – od 4 do 5 dni dawkowania.²

Dystrybucja

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji substancji wynosi od 1 do 2 l/kg. W osoczu krwi rysperydon wykazuje wysokie powinowactwo do białek osoczowych, wiążąc się z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza dla rysperydonu wynosi 90%, natomiast dla 9-hydroksyrysperydonu jest nieco niższy i wynosi 77%.³

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rysperydonu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP 2D6, prowadząc do powstania 9-hydroksyrysperydonu, związku o podobnej aktywności farmakologicznej. Rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydonem tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Należy zwrócić uwagę na występowanie polimorfizmu genetycznego CYP 2D6, co powoduje zróżnicowanie metabolizmu w populacji. U osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP 2D6 proces konwersji rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu przebiega szybko, natomiast u osób wolno metabolizujących proces ten jest znacznie wolniejszy. Mimo obserwowanych różnic w stężeniach poszczególnych związków (mniejsze stężenie rysperydonu i większe 9-hydroksyrysperydonu u osób intensywnie metabolizujących), farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (łącznie rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) jest podobna w obu populacjach, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁴

Poza głównym szlakiem metabolicznym, rysperydon podlega również N-dealkilacji. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5.⁵

W aspekcie eliminacji leku, w okresie tygodnia od chwili podania około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity. Po podaniu doustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godzin, podczas gdy okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i czynnej frakcji o działaniu przeciwpsychotycznym jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu krwi w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku w zakresie dawek stosowanych klinicznie.⁷

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. W porównaniu z osobami młodszymi, u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się:

• większe stężenia w osoczu o średnio 43%
• dłuższy okres półtrwania o 38%
• zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te należy uwzględnić podczas planowania terapii u pacjentów geriatrycznych.⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę rysperydonu. U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi około 48% wartości klirensu u młodych zdrowych dorosłych osób. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się jeszcze większe zmniejszenie klirensu – do około 31% wartości prawidłowej. Znajduje to również odzwierciedlenie w wydłużeniu okresu półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej:

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o 37,1%. Jest to istotna zmiana mająca wpływ na aktywność farmakologiczną leku. Warto podkreślić, że klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różniły się znacząco od parametrów u młodych zdrowych dorosłych osób.¹⁰

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej, właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości obserwowanych u osób dorosłych, co pozwala na stosowanie podobnych zasad dawkowania z uwzględnieniem masy ciała pacjenta.¹¹

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej w zależności od płci, rasy czy statusu palenia tytoniu. Oznacza to, że te czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne leku i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹²