Właściwości farmakodynamiczne
Topotecanum Accord 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne topotekanu

Topotekan należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, alkaloidów roślinnych i innych produktów naturalnych, sklasyfikowanych kodem ATC: L01C E01. Jest substancją aktywną leku Topotecanum Accord, dostępnego w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 1 mg/ml.¹

Mechanizm działania

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu opiera się na hamowaniu aktywności topoizomerazy-I – enzymu odgrywającego kluczową rolę w procesie replikacji DNA. Enzym ten zmniejsza napięcie torsyjne przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan działa poprzez stabilizację kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, który stanowi etap pośredni w procesie katalitycznym. Konsekwencją hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest powstawanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawrotowy rak jajnika

Badania kliniczne porównujące topotekan z paklitakselem u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które wcześniej były leczone chemioterapią zawierającą związki platyny, wykazały istotną skuteczność topotekanu. W badaniu porównawczym (n=112 dla topotekanu i n=114 dla paklitakselu) odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 20,5% (95% CI: 13%, 28%) dla topotekanu w porównaniu do 14% (95% CI: 8%, 20%) dla paklitakselu. Średni czas do progresji dla topotekanu wyniósł 19 tygodni, a dla paklitakselu 15 tygodni (współczynnik ryzyka 0,7 [0,6, 1,0]). Średni okres przeżycia wynosił 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,9 [0,6, 1,3]).³

W całym programie leczenia raka jajnika obejmującym 392 pacjentki (wszystkie wcześniej leczone cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) odsetek odpowiedzi wyniósł 16%. Średni czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie w badaniach klinicznych mieścił się w zakresie 7,6-11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie lub z wznową w ciągu 3 miesięcy po terapii cisplatyną (n=186) odsetek odpowiedzi wyniósł 10%.⁴

Należy podkreślić, że powyższe dane należy interpretować w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, szczególnie biorąc pod uwagę znaczącą toksyczność hematologiczną.⁵

Dodatkowa retrospektywna analiza objęła 523 pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika. Zaobserwowano 87 całkowitych lub częściowych odpowiedzi na leczenie, z czego 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 później. Wśród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91% ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, a tylko u 3% przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.⁶

Nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca

Badanie III fazy (badanie 478) oceniało skuteczność topotekanu podawanego doustnie w połączeniu z najlepszą terapią wspomagającą (BSC) (n=71) w porównaniu do stosowania wyłącznie BSC (n=70) u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu (średni czas do nawrotu: 84 dni w grupie topotekan + BSC, 90 dni w grupie BSC), u których ponowne leczenie chemioterapią dożylną (iv.) uznano za nieodpowiednie. W grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia w porównaniu do grupy BSC (test log-rank p=0,0104).⁷

Nieskorygowany współczynnik ryzyka w grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC w porównaniu do grupy BSC wynosił 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Średni czas przeżycia w grupie pacjentów leczonych doustnym topotekanem + BSC wyniósł 25,9 tygodni (95% CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie pacjentów, u których stosowano jedynie BSC – 13,9 tygodni (95% CI: 11,1; 18,6) (p=0,0104).⁸

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, wykazało zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie + BSC.⁹

Przeprowadzono również badanie II fazy (badanie 065) i badanie III fazy (badanie 396) porównujące skuteczność topotekanu podawanego doustnie i dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii. W obu badaniach, na podstawie samodzielnego rejestrowania objawów przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, wykazano, że zarówno doustne jak i dożylne stosowanie topotekanu związane było z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca.¹⁰

W kolejnym randomizowanym badaniu III fazy, porównującym skuteczność topotekanu podawanego dożylnie (iv.) z cyklofosfamidem, doksorubicyną i winkrystyną (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3% w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3% w grupie CAV. Mediana czasu do progresji była podobna w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Mediana czasu przeżycia w obu grupach wyniosła odpowiednio 25 i 24,7 tygodni. Współczynnik ryzyka dla przeżycia grup pacjentów po podaniu dożylnym topotekanu względem CAV wyniósł 1,04 (95% CI: 0,78; 1,40).¹¹

Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n=480) wyniósł 20,2%. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95% CI: 27,6; 33,4).¹²

W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0%.¹³

Rak szyjki macicy

Podczas randomizowanego badania porównawczego III fazy, prowadzonego przez Gynecological Oncology Group (GOG 0179), porównywano wyniki leczenia topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną (n=147) z samą cisplatyną (n=146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym, lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i (lub) radioterapią uznano za nieodpowiednie. Po korekcie analiz dokonanych w trakcie badania okazało się, że leczenie topotekanem z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia ogólne przeżycie, w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p=0,033).¹⁴

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n=39) po chemioterapii z cisplatyną, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI: 2,6; 6,1), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 4,5 miesiąca (95% CI: 2,9; 9,6) z współczynnikiem ryzyka 1,15 (0,59; 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n=102), mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 7; 12,6), zaś w grupie cisplatyny wynosiła 6,3 miesiąca (95% CI: 4,9; 9,5) z współczynnikiem ryzyka 0,75 (0,49; 1,16).¹⁵

Dzieci i młodzież

Topotekan był również oceniany w populacji pediatrycznej, jednak dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁶

W prowadzonym metodą otwartej próby badaniu u dzieci (n=108, zakres wiekowy: od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, podawano topotekan w dawce początkowej 2,0 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od stwierdzanej reakcji na leczenie. Do leczonych w ten sposób nowotworów zaliczono:¹⁷

• Mięsaka Ewinga/prymitywny guz neuroektodermalny (PNET) – złośliwy nowotwór kości i tkanek miękkich, występujący najczęściej u dzieci i młodzieży.
• Nerwiak płodowy (neuroblastoma) – nowotwór złośliwy rozwijający się z komórek układu współczulnego, najczęstszy nowotwór lity u niemowląt.
• Kostniak zarodkowy (osteoblastoma) – łagodny nowotwór kości, który może być agresywny miejscowo.
• Mięsak mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma) – nowotwór złośliwy wywodzący się z pierwotnych komórek mięśniowych, stanowiący najczęstszy mięsak tkanek miękkich u dzieci.

Działanie przeciwnowotworowe wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczności topotekanu u pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi były podobne do tych, które wcześniej stwierdzano u osób dorosłych.¹⁸

W omawianym badaniu 46 pacjentów (43%) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u 65 pacjentów (60%) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5%), zaś u 50 pacjentów (46%) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9%).¹⁹

Na podstawie danych dotyczących zahamowania czynności szpiku, będącego działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, ocenianej podczas badania farmakokinetycznego u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, ustalono, że maksymalna tolerowana dawka leku (MTD) wynosi 2,0 mg/m² pc. na dobę podczas stosowania G-CSF i 1,4 mg/m² pc./dobę bez stosowania G-CSF.²⁰