Właściwości farmakokinetyczne leku Topotecanum Accord

Topotekan, substancja czynna leku Topotecanum Accord 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem jego dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie, a także wpływu różnych czynników na parametry farmakokinetyczne.¹

Parametry dystrybucji

Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie, stosowanym codziennie przez 5 dni, lek wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 62 l/h (SD 22), co odpowiada w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan charakteryzuje się również dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 132 l (SD 57) oraz stosunkowo krótkim okresem półtrwania wynoszącym 2-3 godziny.²

Analizy porównawcze parametrów farmakokinetycznych nie wykazały żadnych zmian w profilu farmakokinetycznym topotekanu podczas 5-dniowego okresu podawania. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Istotne jest, że po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie występuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po wielokrotnym podaniu.³

Badania przedkliniczne wykazały, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest stosunkowo małe i wynosi 35%. Dystrybucja leku między komórkami krwi a osoczem jest prawie jednorodna, co wskazuje na równomierny rozkład substancji czynnej w kompartmentach krwi.⁴

Metabolizm

Metabolizm topotekanu u ludzi został zbadany tylko częściowo. Głównym mechanizmem biotransformacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu.⁵

Należy podkreślić, że procesy metaboliczne stanowią mniej niż 10% całkowitej eliminacji topotekanu. W moczu, osoczu i kale stwierdzono obecność N-demetylowej pochodnej topotekanu, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit:związek macierzysty był ≤10% zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i jego formy laktonowej.<sup data-drug="Topotecanum Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Metabolizm stanowi 6

W moczu wykryto również metabolity powstałe w wyniku O-glukuronidacji topotekanu oraz N-demetylową pochodną topotekanu.⁷

Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. Istotne jest, że w warunkach in vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 (takich jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A), ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych (takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa).⁸

Eliminacja

Całkowity odzysk materiału pochodnego topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek leku drogą dożylną wynosił 71-76% podanej dawki. Drogi eliminacji topotekanu i jego metabolitów przedstawiają się następująco:⁹

• Około 51% wydala się w moczu jako całkowity topotekan¹⁰
• 3% jest wydalane w moczu jako N-demetylowa pochodna topotekanu¹¹
• Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosi 18%¹²
• 1,7% stanowi pochodna N-demetylowa topotekanu wydalana z kałem¹³

Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowi średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowią mniej niż 2,0% podanej dawki.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Istotne znaczenie dla praktyki klinicznej ma fakt, że podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna w dniu 1., topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5. w porównaniu z dniem 1. ulegał zmniejszeniu i wynosił odpowiednio 19,1 l/h/m² wobec 21,3 l/h/m² (n=9).¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) wartości klirensu osoczowego były zmniejszone do około 67% wartości w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30%, jednakże nie obserwowano zmian w objętości dystrybucji. Osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) wartość klirensu osoczowego zmniejszała się do około 67% w porównaniu do grupy kontrolnej. Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona, a okres półtrwania zwiększał się o 14%. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34% wartości w grupie kontrolnej, co przekładało się na wydłużenie średniego okresu półtrwania z 1,9 do 4,9 godziny.¹⁷

Wpływ wieku i masy ciała

Badania populacyjne wykazały, że czynniki takie jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie stanowią istotnego czynnika wpływającego na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej).¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne topotekanu podawanego w 30-minutowym wlewie przez 5 dni oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. Pierwsze badanie obejmowało zastosowanie dawek od 1,4 mg/m² pc. do 2,4 mg/m² pc. u:
   • dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18)
   • młodzieży (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9)
   • młodych osób dorosłych (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9) z opornymi na leczenie guzami litymi¹⁹
2. Drugie badanie oceniało dawki od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² pc. u:
   • dzieci (n = 8)
   • młodzieży (n = 3)
   • młodych osób dorosłych (n = 3) z białaczką²⁰

W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu pomiędzy dziećmi, młodzieżą i młodymi osobami dorosłymi, zarówno z guzami litymi, jak i białaczką. Należy jednak podkreślić, że dane te są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski dotyczące farmakokinetyki topotekanu w populacji pediatrycznej.²¹