Działania niepożądane topotekanu

Topotekan jest substancją czynną o znaczącej aktywności przeciwnowotworowej, której stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, wynikających głównie z jego mechanizmu działania. Profil bezpieczeństwa leku został ustalony w badaniach klinicznych obejmujących 523 pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika oraz 631 pacjentów z nawrotowym drobnokomórkowym rakiem płuca, a także w badaniach z zastosowaniem topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu raka szyjki macicy.^[1]

Główne ograniczenia terapii

Głównym czynnikiem limitującym stosowanie topotekanu jest toksyczność hematologiczna, która ma przewidywalny i odwracalny charakter. W trakcie leczenia nie obserwowano kumulacji efektów toksycznych, zarówno hematologicznych, jak i niehematologicznych. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu raka szyjki macicy, całkowita toksyczność hematologiczna jest mniejsza niż podczas monoterapii topotekanem, ale większa niż w przypadku monoterapii cisplatyną.^[2]

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane topotekanu sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz układami narządów, których dotyczą. Stosuje się następującą kategoryzację częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Topotecanum Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane w zależności od narządów i bezwzględnej częstości występowania (wszystkie zgłoszone zdarzenia). Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10,000, < 1/1000), bardzo rzadko ([3]

Hematologiczne działania niepożądane

Toksyczność hematologiczna stanowi najistotniejsze ograniczenie w terapii topotekanem. Obejmuje ona szereg zaburzeń parametrów morfologicznych krwi, które występują z różną częstością i nasileniem.<sup data-drug="Topotecanum Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych [4]

Neutropenia

Neutropenia jest jednym z najczęstszych powikłań hematologicznych związanych z leczeniem topotekanem. Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10^9/l) odnotowano u 55% pacjentów podczas pierwszego kursu leczenia, przy czym u 20% pacjentów utrzymywała się ona przez ≥7 dni. Łącznie neutropenia wystąpiła u 77% pacjentów (39% kursów leczenia). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wynosił 9 dni, a jej przeciętny czas trwania – 7 dni. W 11% wszystkich kursów neutropenia trwała powyżej 7 dni.<sup data-drug="Topotecanum Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych [5]

Wśród wszystkich leczonych pacjentów, gorączka neutropeniczna wystąpiła u 11% (4% kursów), a zakażenia odnotowano u 26% pacjentów (9% kursów). Istotnym powikłaniem neutropenii była posocznica, którą zaobserwowano u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów). Zgłaszano również przypadki zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii, które mogły prowadzić do zgonu.^[6]

Małopłytkowość

Małopłytkowość jest kolejnym istotnym działaniem niepożądanym topotekanu. Ciężką małopłytkowość (liczba płytek ≤25 x 10^9/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), a umiarkowaną (liczba płytek między 25,0 a 50,0 x 10^9/l) u kolejnych 25% (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, a jej średni czas trwania – 5 dni. Masę płytkową podawano w 4% kursów. Zgłaszano niezbyt częste przypadki poważnych krwawień, w tym przypadków śmiertelnych, związanych z małopłytkowością u pacjentów z nowotworem.^[7]

Niedokrwistość

Niedokrwistość o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (Hb ≤8,0 g/dl) wystąpiła u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów).^[8]

Niehematologiczne działania niepożądane

Topotekan wywołuje również szereg działań niepożądanych dotyczących innych układów i narządów organizmu. Poniżej przedstawiono najczęściej występujące niehematologiczne działania niepożądane.^[9]

Działania ze strony przewodu pokarmowego

Do najczęstszych objawów ze strony przewodu pokarmowego należą: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Ciężkie (3. lub 4. stopnia) nudności, wymioty, biegunka i zapalenie błon śluzowych występowały odpowiednio u 4%, 3%, 2% i 1% pacjentów. Niewielki ból brzucha zgłaszano u 4% pacjentów. Istnieją także doniesienia o perforacji przewodu pokarmowego, jednak częstość jej występowania nie jest znana.^[10]

Zaburzenia metabolizmu i ogólnoustrojowe

U pacjentów leczonych topotekanem bardzo często (≥1/10) występuje jadłowstręt, który może mieć ciężkie nasilenie. Również często obserwuje się zmęczenie (około 25% pacjentów) i osłabienie (16% pacjentów), przy czym ciężkie nasilenie (3. lub 4. stopnia) każdego z tych objawów występuje u około 3% pacjentów. Złe samopoczucie zgłaszano u 3% pacjentów.^[11]

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie należy do bardzo częstych działań niepożądanych topotekanu. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Świąd występował u 1,5% pacjentów.^[12]

Reakcje nadwrażliwości

Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę (4% pacjentów), pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.^[13]

Zaburzenia wątroby

Hiperbilirubinemia występowała często (≥1/100, <1/10) i została odnotowana jako ciężkie działanie niepożądane u 1% pacjentów.^[14]

Zaburzenia układu oddechowego

Rzadko podczas leczenia topotekanem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc, która w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu.^[15]

Czynniki ryzyka i nasilenie działań niepożądanych

Opisane powyżej działania niepożądane mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym. Ponadto, ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, takich jak posocznica związana z neutropenią czy zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością i współistniejącymi chorobami.^[16]

Należy również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia wynaczynienia, które choć występuje bardzo rzadko, zazwyczaj ma łagodny przebieg i nie wymaga specyficznego leczenia.^[17]

Tabela działań niepożądanych

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Monitorowanie parametrów hematologicznych jest kluczowe podczas terapii topotekanem ze względu na wysokie ryzyko mielosupresji. Konieczne jest regularne badanie morfologii krwi oraz dostosowanie dawkowania leku w przypadku występowania ciężkiej neutropenii, małopłytkowości czy niedokrwistości.<sup data-drug="Topotecanum Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Hematologiczne Neutropenia: Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych [18]

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii może być konieczne zastosowanie czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), a przy małopłytkowości – transfuzji masy płytkowej. Niedokrwistość często wymaga podania masy erytrocytarnej (stosowano u 52% pacjentów).^[19]

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić za pomocą odpowiednich leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zapierających, stosowanych profilaktycznie lub objawowo. Szczególnej ostrożności wymaga postępowanie w przypadku zapalenia błon śluzowych, które może prowadzić do dalszych powikłań, zwłaszcza u pacjentów z neutropenią.^[20]

Monitorowanie i raportowanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.^[21]

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego za dopuszczenie leku do obrotu.^[22]