Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Tenofovir disoproxil Aurovitas

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tenofovir disoproxil Aurovitas konieczne jest uwzględnienie szeregu istotnych kwestii związanych z bezpieczeństwem stosowania oraz podjęcie odpowiednich środków ostrożności. Szczegółowa znajomość tych zagadnień umożliwi optymalizację terapii oraz minimalizację potencjalnych zagrożeń.¹

Uwagi ogólne

Przed wdrożeniem terapii tenofowirem dizoproksylu u każdego pacjenta z zakażeniem HBV należy przeprowadzić badanie w kierunku przeciwciał HIV. Jest to kluczowe dla ustalenia właściwego schematu leczenia, szczególnie w kontekście potencjalnego współzakażenia.²

Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że leczenie tenofowirem dizoproksylu nie zapobiega przenoszeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) drogą płciową lub przez zakażoną krew. Pacjenci powinni nadal stosować odpowiednie środki ostrożności, aby zapobiegać transmisji wirusa.³

Ograniczenia jednoczesnego stosowania z innymi lekami

Istnieje kilka istotnych przeciwwskazań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu z innymi lekami:

• Produktu leczniczego Tenofovir disoproxil Aurovitas nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami zawierającymi tenofowir dizoproksyl lub tenofowir alafenamid⁴
• Nie należy stosować razem z adefowirem dipiwoksylem⁵
• Jednoczesne podawanie z dydanozyną nie jest zalecane⁶

Ograniczenia dotyczące schematów leczenia

W schematach leczenia przeciwretrowirusowego zawierających tenofowir dizoproksyl podawany raz na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem lub z lamiwudyną i dydanozyną obserwowano wysoki odsetek niepowodzeń terapii oraz wczesne pojawianie się oporności. Te schematy trójlekowe oparte na nukleozydach/nukleotydach nie są zalecane.⁷

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na nerki

Tenofowir ulega eliminacji głównie przez nerki. W praktyce klinicznej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano szereg zaburzeń nerkowych, takich jak: zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemia oraz zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego).⁸

Monitorowanie czynności nerek

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy:

1. Obliczyć klirens kreatyniny
2. Monitorować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy):
   • Po 2-4 tygodniach leczenia
   • Po 3 miesiącach leczenia
   • Następnie co 3-6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie parametrów nerkowych.⁹

Postępowanie związane z nerkami

W przypadku pacjentów dorosłych otrzymujących tenofowir dizoproksyl należy ponownie ocenić czynność nerek w ciągu jednego tygodnia, jeżeli:

• Stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), lub
• Klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min

W takiej sytuacji konieczne jest oznaczenie stężenia glukozy i potasu we krwi oraz stężenia glukozy w moczu.¹⁰

Należy rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem, jeśli:

• Klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, lub
• Stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l)

Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, gdy nie stwierdzono innej przyczyny.¹¹

Jednoczesne podawanie leków o działaniu nefrotoksycznym

Należy unikać jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub krótko po ich zastosowaniu. Do takich leków należą m.in.: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2.¹²

Jeśli jednoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym jest nieuniknione, należy co tydzień monitorować czynność nerek.¹³

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów przyjmujących tenofowir dizoproksyl. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania NLPZ w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, zwłaszcza z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowir dizoproksyl podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.¹⁴

Zwiększone ryzyko zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.¹⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi wydalanymi tą samą drogą nerkową, w tym za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir). Może to prowadzić do zmian farmakokinetyki tych leków, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy co tydzień monitorować czynność nerek.¹⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min).¹⁷

W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjentów poddawanych hemodializie, dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu. Lek należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia.¹⁸

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek.¹⁹

Wpływ na kości

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może być związane ze zmianami w obrębie kości, takimi jak osteomalacja, mogącymi objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości. Zmiany te mogą niekiedy przyczyniać się do złamań i są związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki.²⁰

W badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia.²¹

Największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.²²

U pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie należy rozważyć alternatywne schematy leczenia, biorąc pod uwagę ograniczone dane długoterminowe dotyczące wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania.²³

W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację specjalistyczną.²⁴

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Ze względu na brak pewności co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki oraz niepewność dotyczącą odwracalności działania nefrotoksycznego, zalecane jest podejście multidyscyplinarne. Podejście to powinno uwzględniać indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka leczenia, decyzję o właściwym monitorowaniu w czasie terapii oraz rozważenie potrzeby suplementacji.²⁵

Wpływ na nerki u dzieci i młodzieży

U dzieci w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 zgłaszano działania niepożądane ze strony nerek, odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki.²⁶

Monitorowanie czynności nerek u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży należy ocenić czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować ją w trakcie terapii.²⁷

Postępowanie związane z nerkami u dzieci i młodzieży

Jeżeli u pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek. Ocena powinna obejmować oznaczenie stężenia glukozy i potasu we krwi oraz stężenia glukozy w moczu.²⁸

W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylem. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, gdy nie zidentyfikowano innej przyczyny.²⁹

Podobnie jak u dorosłych, należy unikać jednoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z lekami o działaniu nefrotoksycznym.³⁰

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a jeśli wystąpią one w trakcie terapii, należy ją przerwać.³¹

Wpływ na kości u dzieci i młodzieży

Tenofowir dizoproksyl może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). Długotrwały wpływ tych zmian na zdrowie kości oraz ryzyko złamań w przyszłości pozostaje niejasny.³²

W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i/lub nefrologiem.³³

Schorzenia wątroby

Pacjenci po przeszczepie wątroby i z niewyrównaną czynnością wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone.³⁴

Ograniczone są również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT). Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu należy u nich ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek.^{Zaostrzenie zapalenia wątroby}

Zaostrzenie związane z leczeniem: Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów.³⁶

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Jednakże pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby, dlatego konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia.³⁷

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: Zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków samoistnie ustępują.³⁸

Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie monitorować czynność wątroby (zarówno stan kliniczny, jak i wyniki laboratoryjne) przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia.³⁹

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.⁴⁰

Jednoczesne zakażenia wirusowe

Współzakażenie zapalenia wątroby typu C lub D

Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D.⁴¹

Współzakażenie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu B

Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV, tenofowir dizoproksyl należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV.⁴²

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby. Należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.⁴³

Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem.⁴⁴

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi przeciwko WZW C

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu. Dotyczy to w szczególności schematów zawierających:

• ledipaswir/sofosbuwir
• sofosbuwir/welpataswir
• sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir

Ryzyko jest szczególnie wysokie podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu ze schematem leczenia HIV zawierającym produkt wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).⁴⁵

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania wymienionych leków przeciwwirusowych przeciwko HCV i produktu wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z takim leczeniem skojarzonym, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek.⁴⁶

Pacjentów przyjmujących takie leczenie skojarzone należy ściśle obserwować pod kątem działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylem.⁴⁷

Pozostałe zagadnienia kliniczne

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.⁴⁸

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.⁴⁹

Zaburzenia czynności mitochondriów

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.⁵⁰

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to:

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy)

Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).⁵¹

Nie wiadomo obecnie, czy zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy uwzględnić te obserwacje u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.⁵²

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.⁵³

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Może to prowadzić do wystąpienia ciężkich objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów.⁵⁴

Reakcje tego typu obserwowane są zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady obejmują:

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.⁵⁵

W przebiegu reaktywacji immunologicznej odnotowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁵⁶

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa i obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję oraz zwiększony wskaźnik masy ciała.⁵⁷

Należy poinformować pacjentów, aby skonsultowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.⁵⁸

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań dotyczących tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w tej grupie wiekowej.⁵⁹

Substancje pomocnicze

Laktoza

Tenofovir disoproxil Aurovitas 245 mg w postaci tabletek powlekanych zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁶¹