Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tenofovir disoproxil Aurovitas 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tenofovir disoproxil Aurovitas

Kompleksowe badania przedkliniczne produktu Tenofovir disoproxil Aurovitas dostarczają ważnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej, obejmujących ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość i rozwój. Dane te mają kluczowe znaczenie dla oceny ryzyka stosowania tego leku u pacjentów.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Przeprowadzone niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te stanowią podstawowy element oceny bezpieczeństwa farmakologicznego przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury, psy i małpy), przy narażeniu większym lub równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, zaobserwowano istotne z klinicznego punktu widzenia działania toksyczne. Główne organy docelowe toksyczności to:³

• Nerki – obserwowano toksyczne oddziaływanie na ten narząd
• Kościec – stwierdzono nieprawidłowości strukturalne
• Gospodarka fosforanowa – odnotowano zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy

Toksyczne oddziaływanie na kościec przyjmowało różne formy w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych:⁴

• U małp zaobserwowano rozmiękanie kości
• U szczurów i psów stwierdzono zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD)

Intensywność toksycznego oddziaływania na kościec była zależna od wieku zwierząt i wielokrotności dawki w stosunku do ekspozycji klinicznej. U młodych dorosłych szczurów i psów toksyczność kostna występowała przy narażeniu co najmniej 5-krotnie większym od narażenia obserwowanego u dzieci, młodzieży i dorosłych pacjentów. Szczególnie wrażliwe okazały się młodociane zakażone małpy, u których po podaniu podskórnym toksyczne działanie na kościec występowało przy narażeniu co najmniej 40-krotnie większym od narażenia u pacjentów.⁵

Badania na szczurach i małpach wykazały, że mechanizm toksycznego działania na kościec może być związany ze zmniejszeniem wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim wywołanym przez lek, co wtórnie może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD).⁶

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego tenofowiru dizoproksylu przeprowadzona została w szeregu testów in vitro i in vivo, z niejednoznacznymi wynikami:⁷

• Testy in vitro:
  • Dodatni wynik w teście na chłoniaku mysim
  • Niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a
  • Słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych
• Testy in vivo:
  • Ujemny wynik w analizie mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy

Badania rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego tenofowiru dizoproksylu po podaniu doustnym przeprowadzona została na szczurach i myszach. Badania te wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy u myszy, które wystąpiły po zastosowaniu skrajnie wysokich dawek. Biorąc pod uwagę warunki eksperymentalne, prawdopodobieństwo znaczenia tych guzów dla ludzi jest bardzo niskie.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Kompleksowa ocena potencjalnego toksycznego wpływu tenofowiru dizoproksylu na rozrodczość przeprowadzona została na szczurach i królikach. Badania te nie wykazały negatywnego wpływu na:⁹

• Przebieg kojarzenia zwierząt
• Płodność
• Ciążę
• Parametry płodu

Jednakże w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej zaobserwowano, że tenofowir dizoproksyl wpływał na parametry rozwojowe potomstwa, gdy był podawany w dawkach toksycznych dla matek. Odnotowano zmniejszenie wskaźnika żywotności oraz masy ciała młodych zwierząt.¹⁰

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzona ocena ryzyka dla środowiska wykazała, że substancja czynna tenofowir dizoproksyl oraz jej główne produkty przemiany charakteryzują się trwałą obecnością w środowisku, co może mieć znaczenie przy rozważaniu długoterminowego wpływu leku na ekosystemy.¹¹