Właściwości farmakokinetyczne
Tenofovir disoproxil Aurovitas 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne tenofowiru dizoproksylu

Tenofowir dizoproksyl jest prekursorem leku, rozpuszczalnym w wodzie estrem, który w warunkach in vivo szybko ulega przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir następnie podlega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru, a ostatecznie do składnika aktywnego farmakologicznie – difosforanu tenofowiru.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV, tenofowir dizoproksyl jest szybko wchłaniany i metabolizowany do tenofowiru. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem.²

Przy wielokrotnym podawaniu tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV u tych, którzy przyjmowali lek z posiłkiem, obserwowano następujące średnie parametry farmakokinetyczne (ze współczynnikami zmienności):³

• Cmax: 326 ng/ml (CV 36,6%)
• AUC: 3 324 ng·h/ml (CV 41,2%)
• Cmin: 64,4 ng/ml (CV 39,4%)

Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu na czczo wynosi około 25%. Przyjmowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów zwiększa biodostępność – wartość AUC tenofowiru wzrasta o około 40%, a Cmax o około 14%. Po pierwszej dawce przyjętej przez pacjentów po posiłku, mediana Cmax w surowicy zawiera się w przedziale 213-375 ng/ml. Co istotne, podawanie leku z lekkim posiłkiem nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia stwierdzono w:⁵

• nerkach
• wątrobie
• treści jelitowej

Wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro jest niewielkie i wynosi mniej niż 0,7% przy stężeniach 0,01-25 μg/ml.⁶

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów CYP450. Ponadto, tenofowir w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane in vivo nie hamuje metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).⁷

Tenofowir dizoproksyl w stężeniu 100 μmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2. Biorąc pod uwagę te dane, nie jest prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między tenofowirem dizoproksylem a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450.⁸

Eliminacja

Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywny transport kanalikowy. Po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem.⁹

Parametry klirensu leku przedstawiają się następująco:¹⁰

• Całkowity klirens: około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min)
• Klirens nerkowy: około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min)

Klirens nerkowy tenofowiru przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tego leku. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12-18 godzin.¹¹

Badania wykazały, że droga czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru obejmuje wpływ do komórki kanalika bliższego nerki za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4).¹²

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin. W PBMC stymulowanych fitohemaglutyną okres ten jest znacznie krótszy i wynosi około 10 godzin.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru są niezależne od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie 75-600 mg i na żadnym poziomie dawkowania wielokrotne podawanie nie wpływa na te parametry.¹⁴

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).¹⁵

Płeć

Dostępne ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują na istotne różnice zależne od płci.¹⁶

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzano specyficznych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tenofowiru badano w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży w zależności od typu zakażenia (HIV-1 lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B).<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do 18

Zakażenie HIV-1: u nastolatków (12 do <18 lat) o masie ciała ≥35 kg, średnie (±SD) wartości Cmax i AUCtau wynosiły odpowiednio 0,38 ±0,13 μg/ml i 3,39 ±1,22 μg·h/ml. Narażenie na tenofowir u tych pacjentów otrzymujących 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę było porównywalne z narażeniem u dorosłych otrzymujących taką samą dawkę.¹⁹

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym u nastolatków (12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących 245 mg tenofowiru dizoproksylu dziennie, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących tę samą dawkę. U dzieci w wieku 2 do <12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie 6,5 mg/kg masy ciała tenofowiru dizoproksylu (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg, narażenie na tenofowir było podobne jak u dzieci w tym samym wieku zakażonych HIV-1 przy analogicznym dawkowaniu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do 20

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek.²¹

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określono po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl). ^{80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50- 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min).”>22}

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) wyraźnie wzrastało wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. ^{80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.”>23}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, przy stosowaniu zaleconych dawek z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, należy spodziewać się wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz mniejszych wartości Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało w pełni wyjaśnione.²⁴

U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) z CrCl < 10 ml/min, wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru znacznie wzrastają pomiędzy zabiegami – w ciągu 48 godzin osiągają średnie Cmax rzędu 1 032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h rzędu 42 857 ng·h/ml.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w schyłkowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl 25

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów z ESRD wymagających dializy, zaleca się modyfikację przerw pomiędzy podawaniem kolejnych dawek 245 mg tenofowiru dizoproksylu.<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny 26

Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u następujących grup pacjentów:<sup data-drug="Tenofovir disoproxil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny 27

• pacjenci niepoddawani hemodializie z klirensem kreatyniny < 10 ml/min
• pacjenci z ESRD leczeni dializą otrzewnową lub dializowani w inny sposób
• dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności wątroby

Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV i HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Farmakokinetyka tenofowiru nie uległa istotnym zmianom u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że w tej grupie pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawki.²⁸

Średnie wartości (%CV) parametrów farmakokinetycznych tenofowiru w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby przedstawiały się następująco:²⁹