Interakcje leku
Tadalafil PMCS 5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W ocenie interakcji lekowych tadalafilu wykorzystano głównie badania z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zwrócić uwagę, że w niektórych badaniach zastosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza istnienia istotnych klinicznie interakcji przy stosowaniu wyższych dawek leku.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywne inhibitory tego izoenzymu znacząco wpływają na farmakokinetykę tadalafilu:

• Ketokonazol (200 mg/dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%
• Ketokonazol (400 mg/dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%
• Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax²

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir (inhibitor proteazy), erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem ze względu na potencjalne zwiększenie stężenia tadalafilu w osoczu. Konsekwencją takiego działania może być zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z tadalafilem.³

Nośniki transportu leku

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje zatem ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie funkcji nośników transportujących.⁴

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. To istotne zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do redukcji skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień zmniejszenia skuteczności nie został określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne jednoznacznie wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci.⁶

Wyniki badań klinicznych z udziałem 150 osób przyjmujących tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych wykazały, że interakcje te utrzymywały się przez ponad 24 godziny, ale nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy zastosowanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg), zawsze pod ścisłym nadzorem lekarskim i z monitorowaniem funkcji układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Doksazosyna (4 mg i 8 mg na dobę) stosowana jednocześnie z tadalafilem (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy takie jak omdlenia. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.⁸
• W badaniach z alfuzosyną i tamsulozyną u zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów interakcji, jednak zalecana jest ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.⁹

Inne leki przeciwnadciśnieniowe:

W badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu na potencjalne nasilenie hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych. Analizowano główne grupy leków, w tym:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki)¹⁰

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.¹¹

W badaniu z zastosowaniem wielolekowej terapii przeciwnadciśnieniowej stwierdzono, że:

• U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia po dodaniu tadalafilu było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób
• U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości nie występowały objawy hipotensji
• Tadalafil (20 mg) u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne)¹²

Analiza badań klinicznych nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących tych leków. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych i tadalafilu.¹³

Riocyguat

Jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁴

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁵

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano istotnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (o 3,5 uderzeń/min). Pomimo, że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁶

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, choć kliniczne następstwa takiego działania nie zostały określone.¹⁷

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne interakcje farmakodynamiczne między tadalafilem i alkoholem:

• Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%)
• Nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem
• Tadalafil (20 mg) nie nasilał zmniejszenia średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego alkoholem (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg)
• U niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne po łącznym przyjęciu tadalafilu i alkoholu
• Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu
• Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁸

Podsumowując, spożywanie alkoholu podczas terapii tadalafilem jest generalnie bezpieczne, jednak należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i niedociśnienia ortostatycznego, szczególnie przy większych ilościach alkoholu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Tadalafil nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁹

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Tadalafil nie wpływa również na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.²⁰

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²¹

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, dlatego nie można jednoznacznie określić wpływu tych leków na farmakokinetykę i farmakodynamikę tadalafilu, a także wpływu tadalafilu na działanie leków przeciwcukrzycowych.²²