Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil PMCS

Tadalafil PMCS należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, klasyfikowanej kodem ATC: G04BE08. Preparat dostępny jest w trzech dawkach: 5 mg, 10 mg oraz 20 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co w konsekwencji wywołuje erekcję. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Lek ten działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na inne izoformy fosfodiesteraz, takie jak PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach. Podobnie silną selektywność (>10 000 razy) wykazuje względem PDE3 – enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa > 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>3}

Tadalafil wykazuje także około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Dodatkowo, tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego w razie potrzeby. Wykazano, że lek w sposób istotny statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co istotne, początek działania tadalafilu obserwowano już po 16 minutach od przyjęcia leku, co przejawiało się zdolnością do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego.⁵

Wpływ na układ krążenia

Tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wykazywał, w porównaniu z placebo, istotnych klinicznie różnic w działaniu na parametry ciśnienia tętniczego krwi. W pozycji leżącej obserwowano średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej o 0,2/4,6 mm Hg. Nie stwierdzono również istotnego wpływu leku na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Warto podkreślić, że we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (< 0,1%).<sup data-drug="Tadalafil PMCS" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn:

• jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg
• jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 20 mg
• jedno badanie trwające 9 miesięcy z dawką 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian jest niewielkie. Poza tymi zmianami nie stwierdzono wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność dawkowania codziennego

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, o zróżnicowanym pochodzeniu etnicznym, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i o różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 41% dla tadalafilu 5 mg i 46% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo.⁹

Warto zauważyć, że większość pacjentów biorących udział w tych trzech badaniach wykazywała prawidłową odpowiedź na wcześniej stosowane inhibitory PDE5 przyjmowane doraźnie (przed planowaną aktywnością seksualną). W dodatkowym badaniu, 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej tadalafil 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo) wykazano, że tadalafil znacząco poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, natomiast w grupie placebo jedynie 17%.¹¹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie to miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepa próba w 3 grupach równoległych
• 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres obserwacji
• Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej codziennie tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., 0,6 mg/kg mc. lub placebo

Badanie nie wykazało skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Średnia zmiana 6MWD obliczona metodą najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wyniosła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 względem placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 względem placebo)

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu u dorosłych oraz z działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest wskazane.¹³