Właściwości farmakokinetyczne leku Symbicort Turbuhaler

W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Symbicort Turbuhaler (320 mikrogramów budezonidu + 9 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego)/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji. Dane dotyczą procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji składników aktywnych leku po podaniu wziewnym.¹

Biorównoważność i interakcje farmakokinetyczne

Produkt złożony Symbicort Turbuhaler wykazuje biorównoważność w zakresie ogólnoustrojowej ekspozycji na budezonid i formoterol w porównaniu do produktów zawierających pojedyncze substancje lecznicze. Warto jednak zaznaczyć, że po zastosowaniu produktu złożonego zaobserwowano nieco silniejsze zahamowanie wytwarzania kortyzolu niż po jednoczesnym podaniu produktów zawierających pojedyncze substancje lecznicze, co jednak nie wpływa istotnie na bezpieczeństwo kliniczne pacjenta.²

Między budezonidem a formoterolem nie obserwuje się interakcji farmakokinetycznych. Parametry farmakokinetyczne dla obu substancji są porównywalne zarówno po podaniu ich jako produktów pojedynczych, jak i po zastosowaniu w postaci produktu złożonego.³

W przypadku budezonidu, po zastosowaniu produktu złożonego, parametry takie jak AUC (powierzchnia pola pod krzywą), szybkość wchłaniania oraz maksymalne stężenie w osoczu mają nieznacznie większe wartości. Natomiast maksymalne stężenie formoterolu w osoczu jest podobne zarówno po podaniu pojedynczego leku, jak i po podaniu produktu złożonego.⁴

Wchłanianie substancji czynnych

Budezonid po podaniu wziewnym jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut. W badaniach klinicznych, po inhalacji z użyciem inhalatora proszkowego, średnia depozycja budezonidu w płucach wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa budezonidu stanowi około 49% dostarczonej dawki.⁵

U dzieci w przedziale wiekowym 6-16 lat depozycja budezonidu w płucach zmniejsza się w takim samym stopniu jak u pacjentów dorosłych przy zastosowaniu tej samej dawki. Należy jednak zaznaczyć, że nie określono dokładnie uzyskanego stężenia w osoczu u dzieci.⁶

Formoterol po podaniu wziewnym charakteryzuje się jeszcze szybszym wchłanianiem niż budezonid, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 10 minut po inhalacji. Średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji z użyciem inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki, natomiast biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu wynosi około 61% dostarczonej dawki.⁷

Dystrybucja i metabolizm

Składniki aktywne produktu Symbicort Turbuhaler charakteryzują się różnym stopniem wiązania z białkami osocza. Formoterol wiąże się z białkami osocza w około 50%, podczas gdy budezonid wykazuje znacznie wyższy stopień wiązania, wynoszący około 90%. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg dla formoterolu i 3 l/kg dla budezonidu.⁸

Metabolizm obu substancji przebiega odmiennymi drogami:

• Formoterol ulega unieczynnieniu w procesie sprzęgania, w wyniku którego powstają aktywne O-demetylowane i deformylowane metabolity, obserwowane głównie w nieczynnej postaci sprzężonej.⁹
• Budezonid w znacznym stopniu (około 90%) podlega biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, w wyniku czego powstają metabolity o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów (6β-hydroksybudezonidu i 16α-hydroksyprednizolonu) jest bardzo niska i wynosi mniej niż 1% aktywności budezonidu.¹⁰

Co istotne, między formoterolem a budezonidem nie obserwuje się jakichkolwiek reakcji metabolicznych ani reakcji wypierania.¹¹

Eliminacja substancji czynnych

Formoterol jest w większości metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany przez nerki. Po inhalacji, od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,4 l/min, a jego średni okres półtrwania wynosi 17 godzin.¹²

W metabolizmie budezonidu główną rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej, przy czym tylko nieistotna ilość budezonidu wykrywana jest w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid, podobnie jak formoterol, charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,2 l/min. Średni okres półtrwania budezonidu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci oraz pacjentów z niewydolnością nerek nie została dokładnie opisana. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może wystąpić zwiększona ekspozycja na budezonid i formoterol.¹⁴

Zależność dawka-ekspozycja

Ekspozycja ogólnoustrojowa zarówno na budezonid, jak i na formoterol wykazuje liniową zależność od zastosowanej dawki w badanym zakresie dawkowania.¹⁵