Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stanowią istotny element oceny potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem sunitynibu przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dostarczają one wartościowych informacji na temat profilu toksyczności leku w różnych układach organizmu oraz potencjalnych działań genotoksycznych i rakotwórczych, jak również wpływu na rozród i rozwój potomstwa.Dane przedkliniczne dotyczące sunitynibu pochodzą z szeregu badań prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, podczas których sunitynib podawano wielokrotnie szczurom i małpom, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które lek wywiera wpływ. Wśród podstawowych narządów podlegających działaniu sunitynibu wymienić należy:

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym u szczurów dochodziło dodatkowo do martwicy z następczym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – odnotowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – występowała degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – obserwowano przerost gronek
• Stawy – stwierdzono zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wymienione powyżej zmiany występowały przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu zwierząt doświadczalnych. Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano szereg działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek przedniego płata przysadki. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są najprawdopodobniej związane z farmakologicznym mechanizmem działania sunitynibu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, większość obserwowanych zmian była odwracalna w okresie od 2 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia.²

Potencjał genotoksyczny

Potencjał genotoksyczny sunitynibu oceniano zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania wykazały następujące rezultaty:

• Brak właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obecność poliploidii (liczbowych aberracji chromosomalnych) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego sunitynibu została przeprowadzona w trzech różnych badaniach:

1. Badanie jednomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2 – w badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) w sposób ciągły, obserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).⁴
2. Badanie sześciomiesięczne na myszach transgenicznych rasH2 – po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia. Ekspozycja przy tych dawkach była ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁵
3. Badanie dwuletnie na szczurach – sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano następujące zmiany:
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samic szczurów po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa) i u samców po dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa)
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi nowotworów obserwowanych w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.”>6}

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły następujących danych:

Wpływ na płodność

W bezpośrednich badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:

• U samic: oddziaływanie na płodność w postaci atrezji pęcherzyków, zwyrodnienia ciałek żółtych, zmian błony śluzowej macicy oraz zmniejszenia masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• U samców szczurów: zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalny negatywny wpływ sunitynibu na rozród zarówno samic, jak i samców, choć przy znacząco różnych poziomach ekspozycji.⁷

Wpływ na zarodki i płody

Badania na ciężarnych samicach wykazały istotny toksyczny wpływ sunitynibu na zarodki i płody:

• U szczurów: stwierdzono śmiertelność zarodków i płodów przejawiającą się istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów, zwiększoną liczbą resorpcji, wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.
• U królików: obserwowano redukcję masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów, zwiększenie liczby resorpcji, wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych. Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.⁸

U królików wpływ sunitynibu na rozwój obejmował:

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Te obserwacje wskazują na potencjalne teratogenne działanie sunitynibu już przy ekspozycjach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi.⁹

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa, ciężarnym szczurom podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty:

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Wyniki te sugerują, że sunitynib może wpływać na rozwój potomstwa szczurów, choć przy dawkach wywołujących istotną toksyczność systemową u samic matki.¹⁰