Właściwości farmakodynamiczne leku Sunitinib Krka

Sunitinib Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, będące inhibitorami kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Produkt leczniczy zawiera sunitynib w postaci jabłczanu, dostępny w kapsułkach twardych o mocy 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg.¹

Mechanizm działania

Sunitynib charakteryzuje się zdolnością hamowania wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami. Substancja aktywna wykazuje działanie hamujące wobec następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3)
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Warto podkreślić, że badania biochemiczne i komórkowe wykazały, iż główny metabolit sunitynibu charakteryzuje się profilem działania zbliżonym do związku macierzystego, co zwiększa skuteczność terapeutyczną leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały gruntownie przebadane u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) w dwóch kluczowych badaniach. Do terapii kwalifikowani byli pacjenci oporni na imatynib (u których wystąpiła progresja choroby podczas stosowania imatynibu lub po zakończeniu leczenia) lub nietolerujący imatynibu (u których obserwowano znaczące objawy toksyczności uniemożliwiające kontynuację terapii).⁴

Pierwszym z badań było wstępne, otwarte badanie zakładające zwiększanie dawki, które objęło 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). Pacjenci otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania, przy czym 55 z nich leczono według zalecanego schematu: 50 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, po których następowała 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2). W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁵

Drugim, kluczowym badaniem było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III. W badaniu tym wzięło udział 312 pacjentów z GIST nietolerujących leczenia imatynibem lub z progresją choroby podczas terapii imatynibem (przy medianie maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 800 mg). Uczestników randomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg (207 pacjentów) lub placebo (105 pacjentów). Lek podawano doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, aż do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. W zaplanowanej wcześniej analizie okresowej mediana TTP w grupie otrzymującej sunitynib wyniosła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) według oceny badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) według oceny niezależnej komisji weryfikującej. Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe w porównaniu z grupą placebo, gdzie TTP wynosił odpowiednio 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji.⁷

Co istotne, analiza przeżywalności całkowitej (OS) wykazała statystycznie istotną różnicę na korzyść sunitynibu z współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.⁸

Ze względu na potwierdzone korzyści terapeutyczne sunitynibu w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano możliwość leczenia sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie 255 pacjentów otrzymało sunitynib w fazie otwartej, w tym 99 osób, które początkowo przydzielono do grupy placebo.⁹

Co szczególnie ważne, analizy zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wcześniejsze wyniki uzyskane podczas zaplanowanej analizy okresowej, co dodatkowo uwiarygodnia skuteczność terapeutyczną sunitynibu w leczeniu GIST.¹⁰

Skuteczność kliniczna w raku nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i nieoperacyjnych guzach neuroendokrynnych trzustki (pNET)

Poza zastosowaniem w GIST, sunitynib był również badany w kontekście leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) oraz nieoperacyjnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki (pNET). W przypadku MRCC ocena skuteczności leczenia opierała się na analizie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) oraz wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR). Badania prowadzono zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u tych po niepowodzeniu terapii cytokinami.¹¹

W przypadku pacjentów z nieoperacyjnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki (pNET) głównym kryterium oceny skuteczności terapii był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS). Badania kliniczne potwierdziły wartość terapeutyczną sunitynibu w tym wskazaniu.¹²

Podsumowanie skuteczności terapeutycznej

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że sunitynib stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zarówno u pacjentów wykazujących oporność na leczenie, jak i tych nietolerujących terapii. Lek znacząco wydłuża czas do wystąpienia progresji nowotworu oraz poprawia przeżywalność całkowitą w porównaniu do placebo. Dodatkowo wykazano również skuteczność sunitynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami oraz nieoperacyjnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki.¹³