Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analizy wykazały podobne parametry farmakokinetyczne we wszystkich badanych populacjach, zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i zdrowych ochotników.¹

Parametry dawkowania i stężenia

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku dochodzi do kumulacji sunitynibu, skutkującej 3-4-krotnym wzrostem jego stężenia, natomiast stężenie podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu jest osiągany w czasie 10-14 dni. Po 14 dniach łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe przewidywane na podstawie badań przedklinicznych jako hamujące fosforylację receptorów in vitro i prowadzące do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Istotne jest, że nie zaobserwowano znaczących zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po upływie 6-12 godzin (tmax). Ważnym aspektem jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁶

Interakcje metaboliczne

Analizy in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie powodują klinicznie istotnego przyspieszenia metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszej transformacji katalizowanej przez ten sam izoenzym. Z tego powodu należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

W badaniach in vitro stwierdzono, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie to było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w pierwszej kohorcie i 50 mg/dobę w drugiej kohorcie, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) były oceniane jako drugorzędowy punkt końcowy. Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, jednak ze względu na małą liczbę uczestników i zmienność osobniczą, wyniki te należy interpretować ostrożnie.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych wyłączano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy, lub 5-krotnie górną granicę normy w przypadku gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁵

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała czy sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowania dawki początkowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (stromalny guz przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁹

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała wykazano, że wiek znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała istotnie wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną (między 75 a 125% AUC) ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²²

W badaniach pediatrycznych, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej 50 mg/dobę), bazując na indywidualnym bezpieczeństwie i tolerancji pacjenta. Według danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i była zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając 50 mg na dobę).²³