Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Krka

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Stosowanie sunitynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które powinny być uwzględnione podczas leczenia tym lekiem.¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinno być unikane, gdyż może prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas stosowania sunitynibu mogą wystąpić następujące reakcje skórne:³

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość, zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Powyższe reakcje zazwyczaj są odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. Zgłaszano również przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu podawania sunitynibu.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie reakcje skórne, w tym:⁵

• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych przypadków mogą prowadzić do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, przy jednoczesnym leczeniu kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁶

Krwotoki i krwawienie z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki krwawień, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁷

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁸

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą prowadzić do zgonu. Szczególnej uwagi wymagają krwotoki z guzów nowotworowych płuc, mogące mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁹

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego to:¹¹

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych zaleca się leczenie wspomagające obejmujące stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹²

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹³

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie w przypadku jego wystąpienia.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.”>14}

U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.¹⁵

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia sunitynibem może dojść do zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zdarzenia te są zazwyczaj odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia, niemniej jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁶

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁷

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:¹⁸

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków były zakończone zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu.¹⁹

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie, sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z incydentami sercowo-naczyniowymi w ciągu 12 miesięcy przed leczeniem.²⁰

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia. Zaleca się wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.²¹

W przypadku objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.<sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>22

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²³

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²⁴

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 powinno być ograniczone, gdyż może prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu.²⁵

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁶

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęściej występowały: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁷

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi to: choroba nowotworowa, wiek ≥65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca oraz choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁸

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³⁰

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać leczenie sunitynibem i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³¹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny być leczone zgodnie ze standardami przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.³²

Podczas leczenia sunitynibem należy kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Dodatkowo pacjentów należy obserwować pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U osób, u których wystąpią takie objawy, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³³

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.³⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost tych parametrów był zazwyczaj przemijający i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³⁵

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać podawanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności, w tym niewydolność wątroby. Niewydolność wątroby, niekiedy zakończona zgonem, opisywano u <1% pacjentów z guzami litymi.<sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 37

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁹

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁰

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów leczonych sunitynibem to:⁴¹

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴²

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴³

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴⁴

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁴⁵

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania leku po dużej interwencji chirurgicznej powinna opierać się na klinicznej ocenie rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁶

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴⁷

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych.⁴⁸

U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁴⁹

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁵⁰

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak: nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne oraz utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować obserwowane zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia.⁵¹

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów, lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵²

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w nadzorze porejestracyjnym u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza, niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka tego zespołu obejmują:⁵³

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie wystąpienia wskazań klinicznych wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy również rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁵⁴

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁵⁵

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie leku.⁵⁷

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁵⁸

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵⁹