Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin +pharma 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin +pharma

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny zostały szczegółowo zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Obserwacje wykazały, że profil farmakokinetyczny leku jest podobny w obu tych grupach. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych sytagliptyny z uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sytagliptyna szybko się wchłania z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, stężenie leku w osoczu krwi osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sytagliptyny wynosi 8,52 mM•hr, natomiast Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że Sitagliptin +pharma może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Badania dotyczące zależności dawka-odpowiedź wykazały, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h mniejszy.³

Dystrybucja

Sytagliptyna po podaniu dożylnym w dawce 100 mg osobom zdrowym charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą około 198 litrów. Ta stosunkowo duża wartość wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Wiązanie sytagliptyny z białkami osocza jest niewielkie – tylko 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami osocza, co oznacza, że większość sytagliptyny krąży we krwi w postaci niezwiązanej.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Lek jest w przeważającej mierze (około 79%) wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów leku. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie uczestniczą w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo stwierdzono, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 takich jak: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 lub 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 oraz CYP1A2, co sugeruje niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie całość podanej dawki (około 100%) była eliminowana z organizmu w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% dawki było wydalane z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji. Klirens nerkowy sytagliptyny jest stosunkowo wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć jego znaczenie kliniczne nie zostało ostatecznie ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Warto zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Badania transporterów wykazały, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 mM) lub glikoproteina P (do 250 mM), przy stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek, co pozwoliło na określenie zależności między stanem czynności nerek a ekspozycją na lek. Badania obejmowały zarówno niezaślepione badanie z użyciem dawki jednorazowej u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, jak i analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min) wartości AUC sytagliptyny w osoczu były zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Wzrost ten nie jest uznawany za klinicznie znaczący, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku.¹¹

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano znacznie większy wzrost ekspozycji na lek – odpowiednio około 2-krotny i około 4-krotny wzrost AUC sytagliptyny w osoczu. W przypadku hemodializy wykazano, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy, licząc od 4. godziny po podaniu dawki. U pacjentów z GFR <45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin +pharma. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, biorąc pod uwagę, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych w fazie I i II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Niemniej jednak u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając lek w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W tej grupie wiekowej po podaniu dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie, szczególnie w kontekście liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁵

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.¹⁶

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny w różnych populacjach pacjentów